芳樟醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种芳樟醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法。所述的脂肪酸酯是由芳樟醇与直链脂肪酸酸经酯化反应而得到的，方法是首先脂肪酸与氯化亚砜反应制备酰氯，然后酰氯与芳樟醇反应制备成酯而得到的，芳樟醇酯作为促透剂应用于贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、搽剂等外用制剂，从而提高药物特别是手性药物对映体的经皮吸收量，是一种很好的经皮吸收促透剂，具有广阔的应用前景。

Linalool fatty acid esters derivatives and preparation method and Application

The invention belongs to the technical field of medicine, and relates to a linalool fatty acid ester derivative and preparation method and application. The fatty acid ester is composed of linalool and straight chain fatty acid by esterification reaction and the method is the first fatty acid and thionyl chloride was prepared by the reaction of chloride and chloride and linalool were prepared into ester obtained, linalool ester as enhancers used in the patch, Babu agent, ointment, gel agent, spray, liniment topical preparations, so as to improve the drug especially for percutaneous absorption of chiral drugs is a good transdermal absorption enhancers, has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
芳樟醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法
本专利技术涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，尤其是一种芳樟醇脂肪酸酯衍类生物及其应用和制备方法。
技术介绍
1entholeol司来吉兰或硝酸异山梨经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。萜类促透剂大多来源于天然产物(挥发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但包括芳樟醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、芳樟醇等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.TransdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingO-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.EurJPharmBiopharm,2008,69:199–213；LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.EffectofO-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.IntJPharm,2008,352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：ZL200710158246.1)。芳樟醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促进氟比洛芬(俞文英，荣毅，郭霞，等.萜烯类手性促进剂对氟比洛芬经皮渗透对映体选择性的影响.中国医院药学杂志,2015,35:481-484.)、十八甲基炔诺酮(荣毅，俞文英，郭霞，等.芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响.药学学报,2014,49:1175-1180.)等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂。虽然具有较好的促透活性，但沸点低，易挥发，本专利技术人合成了一系列芳樟醇脂肪酸酯衍生物，并对其促透活性进行了深入系统研，筛选出了高促透活性、低刺激性的芳樟醇脂肪酸酯衍生物。手性对映体的存在是自然界的普遍现象。目前国际上常用的1327种化学合成药物中有528种为手性药物，但作为单一对映体的药物仅为61种，其余467种仍以消旋体形式给药。2000年手性药物制剂世界市场销售额为达1330亿美元，2014年已突破2500亿美元，这些数字充分体现出手性药物的开发正展现着诱人的前景，但令人遗憾的是手性拆分后作为单一对映体给药的TDDS制剂现今在国内外还尚未有产品上市。目前，尽管研究者对手性药物对映体间、对映体与消旋体间的药理学、药动学和毒理学存在的差异早已熟知，然而对手性药物经皮肤吸收、代谢存在立体选择性及选择性透过的机制却认识不多。如果手性药物的药效主要依赖于单个对映体时，经皮给药存在立体选择性渗透就会显著影响药物的药效和毒性，最为重要的是采用高效的手性对映体且以适宜的方法透过给药可以显著减少给药剂量，从而减小经皮制剂中促透剂的用量，提高患者的顺应性的同时减小了机体不必要的代谢负担。因此，在手性药物TDDS的研制过程中非常有必要研究手性促透剂的使用是否能改善皮肤渗透的立体选择性。本专利技术人目前完成的以芳樟醇脂肪酸酯为促透剂，氨氯地平、美托洛尔、氟比洛芬的消旋体及对映体为模型药物，大鼠腹部皮肤体外筛选实验结果表明，所合成的芳樟醇脂肪酸酯的手性结构对不同药物手性对映体的透过有显著影响，这一结果进一步提示研究者同为手性结构的促透剂和药物在经皮渗透过程中存在立体选择作用。所以，开发芳樟醇脂肪酸酯手性促透剂，可为手性药物及促透剂光学异构体的选择提供理论依据与技术支持，具有重要的应用意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有促透活性的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物及在经皮给药制剂中的应用及其制备方法。本专利技术采用如下技术方案：一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物，该衍生物的结构通式如下：芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的优选方案是：樟醇为天然或合成的(±)-α--芳樟醇及其对映体(式A)、(±)-β--芳樟醇及其对映体(式B)中的一种，脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。饱和脂肪酸为C4～C18的直链脂肪酸或R＝C3～C17的直链烷基，不饱和脂肪酸的R为(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。饱和脂肪酸包括丁酸、己酸、庚酸、癸酸、十二酸、十四酸或十八酸；不饱和脂肪酸为油酸。一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的应用，作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。芳樟醇脂肪酸酯衍生物的应用的优选方案是：经皮给药制剂为贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和芳樟醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。药物成分为选自(±)-氟比洛芬、(+)-氟比洛芬、(-)-氟比洛芬、(±)-美托洛尔、(-)-美托洛尔、(±)-西酞普兰、(+)-西酞普兰、(±)-氨氯地平或(-)-氨氯地平中的一种。压敏胶是硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。芳樟醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5％-20％(w/w)。芳樟醇脂肪酸酯衍生物的最佳用量为3％-10％(w/w)。贴剂的制备方法如下：将压敏胶中加入(±)-氟比洛芬后，搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液；之后，加入芳樟醇脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素，继续搅拌，直至形成澄清黏稠状溶液；随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，冲切，即得(±)-氟比洛芬贴剂。一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法，由脂肪酸与氯化亚砜反应制备脂肪酰氯，脂肪酰氯与芳樟醇进行反应反应得到4-萜品醇脂肪酸酯衍生物。制备方法的优选方案是：脂肪酰氯后与芳樟醇进行反应，所用的溶剂为除去水的低毒有机溶剂。芳樟醇为天然或合成的(±)-α--芳樟醇及其对映体(式A)、(±)-β--芳樟醇及其对映体(式B)中的一种，脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。收集不同化学结构的脂肪酸，按照如下所示的合成路线，合成芳樟醇酯类衍生物；化合物1-8，分别采用如下用路线合成；本专利技术所合成的上述芳樟醇脂肪酸类衍生物可作为经皮吸收本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：该衍生物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种芳樟醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：该衍生物的结构通式如下：2.根据权利要求1所述的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：芳樟醇为天然或合成的(±)-α--芳樟醇及其对映体(式A)、(±)-β--芳樟醇及其对映体(式B)中的一种，脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。3.根据权利要求1或2所述的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：饱和脂肪酸为C4～C18的直链脂肪酸或R＝C3～C17的直链烷基，不饱和脂肪酸的R为(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。4.根据权利要求3所述的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：饱和脂肪酸包括丁酸、己酸、庚酸、癸酸、十二酸、十四酸或十八酸；不饱和脂肪酸为油酸。5.一种如权利要求1至4中任意一项所述的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。6.根据权利要求5所述的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：经皮给药制剂为贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。7.根据权利要求5所述的芳樟醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和芳樟醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。8.根据权利要求7所述的芳樟醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：药物成分为选自(±)-氟比洛芬、(+)-氟比洛芬、(-)-氟比洛芬、(±)-美托洛尔、(-)-美托洛尔、(±)-西酞普兰、(+)-西酞普兰、(±)-氨氯地平或(-)-氨氯地平中的一种。9.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵利刚，李燕，王春艳，任博，吕立勋，赵琳琳，
申请(专利权)人：华北理工大学，
类型：发明
国别省市：河北,13