一种制备外用抗生素类药物瑞他莫林的新方法技术

本发明专利技术提供了一种制备外用抗菌药瑞他莫林的新方法，该方法以泰妙菌素为起始原料，经过5步实体化学反应加精制过程得到瑞他莫林。本法起始原料质量可控，适宜于新药研发和申报；本法工艺操作简单，条件可控，制备成本低，便于工业生产，是对瑞他莫林合成方法的重大创新。

A new method for preparation of topical antibiotics Rita Maureen

The present invention provides a new method for preparation of topical antibiotics Rita Maureen, this method takes tiamulin as the starting material, after 5 step solid chemical reactions and refining process by Maureen rita. This method is suitable for the raw material quality control, R & D and declaration; this method has the advantages of simple operation, controllable conditions, low production cost, easy industrial production, is a major innovation of the synthesis method of Rita maureen.

【技术实现步骤摘要】
一种制备外用抗生素类药物瑞他莫林的新方法
本专利技术涉及一类重要的外用抗生素药物的制备方法，具体的说，是涉及化合物名称为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-,(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烷-8-乙酸酯的制备方法。
技术介绍
瑞他莫林，化学名为[[(3-外)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷]-3-巯基]-,(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-4,6,9,10-四甲基-5-羟基-6-乙烯基十氢化-1-氧代-3a,9-丙烷-3aH-环戊环辛烷-8-乙酸酯，是一个半合成的截断北风菌素类抗生素，它能与细菌的核糖体50S亚单位上的独特位点结合，阻断核糖体P区域，干扰肽酰转移酶活性，从而选择性地抑制细菌蛋白的合成，达到抗菌效果。FDA于2007年4月17日批准了史克公司申报的商品名为Altabax的含1％瑞他莫林乳膏在美国上市，其适应症为9个月以上儿童及成人因金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的疱疹病。针对该化合物，已有报道其制备方法(US20090149655，WO2005023257A1，WO2010056855A1)均是以细菌发酵产物截短侧耳素为原料，经过侧链上的羟基保护，与盐酸外-托品-3-硫醇发生取代反应得到目标产物的粗品，粗品再经过精制得到瑞他莫林成品，具体路线如下：关于瑞他莫林的制备方法，现有方法所用起始原料均为截短侧耳素，截短侧耳素为细菌发酵产物，容易受到垄断控制，再者因为发酵产物杂质谱复杂且难以控制，影响瑞他莫林产品质量，也使药品生产厂家杂质研究增加的难度加大，同时不利于新药注册申报。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种全新的瑞他莫林制备方法，该制备方法采用一种新的原料药为起始物，该原料药质量易控制。以该原料药为起始物制备瑞他莫林的关键在于合成一种重要的中间体，因此，本专利技术首先是提供一种合成瑞他莫林的中间体及其制备方法。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：一种合成瑞他莫林的中间体，其结构式如式Ⅳ所示：式Ⅳ所示中间体的制备方法，包括如下进行的步骤：(1)泰妙菌素或其盐发生重排反应生成式Ⅱ所示的化合物，泰妙菌素结构式如式Ⅰ所示：(2)式Ⅱ所示的化合物发生水解反应得到式Ⅲ所示的化合物：(3)式Ⅲ所示的化合物与氯乙酰氯发生取代反应生成式Ⅳ所示的化合物：泰妙菌素或其盐为起始原料，所述的盐包括有机酸盐和无机盐，有机酸盐如延胡索酸盐、马来酸盐、柃檬酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等；无机盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。进一步，所述的制备方法，步骤(1)中，所述重排反应所用溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。优选甲醇。进一步，所述的制备方法，步骤(1)中，所述重排反应在原甲酸三甲酯和无机酸作用下进行，泰妙菌素或其盐与原甲酸酯的摩尔比为1：5-10。优选的，所述无机酸为无机强酸。优选的，无机强酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种。优选硫酸。进一步，所述的制备方法，步骤(1)中，所述重排反应在温度范围为20-60℃条件下进行。优选温度范围为40-50℃。进一步，所述的制备方法，步骤(2)中，所述水解反应在碱性条件下水解。优选的，碱性条件为无机碱。优选的，所述无机碱为无机强碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。优选氢氧化钠。进一步，所述的制备方法，步骤(2)中，所述水解反应在温度范围为20-60℃条件下进行。优选水解反应温度为40-50℃。进一步，所述的制备方法，步骤(3)中，所述取代反应在有机碱催化下，式Ⅲ化合物与氯乙酰氯在溶剂中，在一定温度下，发生酯化反应。优选的，所述有机碱为三乙胺、三丁胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶和二异丙基乙胺中的一种或多种。优选吡啶。优选的，式Ⅲ所示的化合物与有机碱的摩尔比为1：3-5。进一步，所述的制备方法，步骤(3)中，式Ⅲ所示的化合物与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.5-2.5。进一步，所述的制备方法，步骤(3)中，所述取代反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。优选甲基叔丁基醚。进一步，所述的制备方法，步骤(3)中，所述取代反应温度为(-50℃)-(30℃)。优选反应温度为(-20)-0℃。进一步，本专利技术提供了利用所制备的中间体制备瑞他莫林的方法。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：基于所述的中间体制备瑞他莫林的方法，包括如下进行的步骤：(1)式Ⅳ所示的化合物发生重排反应生成式Ⅴ所示的化合物：(2)式Ⅴ所示的化合物与盐酸外-托品-3-硫醇发生取代反应生成式Ⅵ所示的化合物，由式Ⅵ所示的化合物经过精制得到瑞他莫林成品：进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(1)中，所述重排反应在强酸性条件下，在路易斯酸催化作用下进行。优选的，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化锑和四氯化钛中的一种或多种。优选的，式Ⅳ所示的化合物与路易斯酸的摩尔比为1：2-5，优选摩尔比为1：3。优选的，所述强酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸，优选为浓盐酸。式Ⅳ所示的化合物与强酸配比为1：2-5(质量体积比kg/L)，优选式Ⅳ所示的化合物与强酸配比为1：3。进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(1)中，所述重排反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、乙二醇单甲醚中的一种或多种。进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(1)中，所述重排反应温度范围选自0-60℃。优选重排反应温度为40-50℃。进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，所述取代反应在无机碱作用下，在相转移催化剂作用下进行。优选的，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种。优选四丁基溴化铵或者四丁基碘化铵。优选的，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。优选氢氧化钠。优选的，所述无机碱配制成水溶液，浓度为15-30％。优选浓度为20％。优选的，式Ⅴ所示的化合物与无机碱水溶液的摩尔比为1：3-7。优选式Ⅴ所示的化合物与无机碱水溶液的摩尔比为1：5。进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，所述取代反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、乙醚、甲基异丁基酮、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。优选甲基叔丁基醚。进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，所述取代反应温度为0-60℃。优选取代反应温度为20-30℃。进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，式Ⅴ所示的化合物与盐酸外-托品-3-硫醇的摩尔比为1：1.2-1.5。进一步，所述的制备瑞他莫林的方法，步骤(2)中，式Ⅵ所示的化合物经过溶剂纯化后再精制得到瑞他莫林成品。优选的，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、正己烷、正庚烷中的一种或多种。优选为乙酸乙酯-正己烷混合液或乙酸乙酯-正庚烷混合液。每次纯化优选式VI所示的化合物与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成瑞他莫林的中间体，其结构式如式Ⅳ所示：

【技术特征摘要】
1.一种合成瑞他莫林的中间体，其结构式如式Ⅳ所示：2.基于权利要求1所述的中间体制备瑞他莫林的方法，其特征在于，包括如下进行的步骤：(1)式Ⅳ所示的化合物发生重排反应生成式Ⅴ所示的化合物：(2)式Ⅴ所示的化合物与盐酸外-托品-3-硫醇发生取代反应生成式Ⅵ所示的化合物，由式Ⅵ所示的化合物经过精制得到瑞他莫林成品：3.根据权利要求2所述的制备瑞他莫林的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述重排反应在强酸性条件下，在路易斯酸催化作用下进行，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化锑和四氯化钛中的一种或多种，反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、乙二醇单甲醚中的一种或多种。4.根据权利要求2所述的制备瑞他莫林的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述取代反应在无机碱存在下，在相转移催化剂作用下进行，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的一种或多种，反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、乙醚、甲基异丁基酮、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种。5.根据权利要求2所述的制备瑞他莫林的方法，其特征在于，步骤(2)中，式...

【专利技术属性】
技术研发人员：王帆，占肖，李红强，杨玉金，
申请(专利权)人：重庆华邦胜凯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50