同载抗癌抗生素及其增效剂的药物缓释剂制造技术

一种同载抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成：　　　　（Ａ）缓释微球，包括：　　　　抗癌有效成分　　０．５－６０％　　　　缓释辅料　　４０－９９％　　　　以上为重量百分比　　　　和　　　　（Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。　　　　其中，　　　　抗癌有效成分为抗癌抗生素和／或抗癌抗生素增效剂，抗癌抗生素增效剂为激素类抗癌药和／或铂类化合物；　　　　缓释辅料选自下列之一或其组合：　　　　ａ）聚乳酸；　　　　ｂ）聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；　　　　ｃ）聚苯丙生；　　　　ｄ）乙烯乙酸乙烯酯共聚物；　　　　ｅ）双脂肪酸与癸二酸共聚物；　　　　ｆ）聚（芥酸二聚体－癸二酸）共聚物；　　　　ｇ）聚（富马酸－癸二酸）共聚物；　　　　ｈ）木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。　　　　助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合，助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时）。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂，属于药物
具体而言，本专利技术提供一种同载抗癌抗生素和/或其增效剂的缓释注射剂或缓释植入剂。
技术介绍
目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申请号001111264，001111272)及美国专利技术专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本专利技术正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含抗癌抗生素及其增效剂的缓释注射剂和缓释植入剂。抗癌抗生素作为一类新的抗癌药物，国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。本专利技术发现，许多药物与抗癌抗生素合用可使其抗癌作用相互加强，以下将能使抗癌抗生素抗癌作用相互增加的药物称之为抗癌抗生素增效剂；除此之外，将抗癌抗生素或抗癌抗生素与其增效剂的组合制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本专利技术的主要内容。本专利技术抗癌抗生素缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成生物有效成分 0.5-60％缓释辅料 41-99.9％助悬剂0.0-30％溶媒，分为普通溶媒和特殊溶媒。其中，普通溶媒包括蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒。本专利技术所述之缓释微粒由药用有效成分与缓释辅料和/或助悬剂组成，其中，有效成分可为抗癌抗生素和/或抗癌抗生素增效剂，而抗癌抗生素增效剂选自激素类抗癌药和/或铂类化合物。有效成分在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。缓释辅料选自聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。抗肿瘤抗生素类药物主要选自癌霉素、博来霉素(Bleomycin，平阳霉素、博来霉素A5)、(盐酸)博来霉素、佐尔博霉素、哌来霉素、硫酸哌来霉素、抗生素1588、波外定、克大霉素、乙酰克大霉素(乙酰贵田霉素)、阿佐霉素(含氮霉素)、柔红霉素(正定霉素，道诺霉素，daunomycin)、盐酸阿霉素(adriamycin)、三铁阿霉素、表阿霉素(epiadriamycin)、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、二乙氧醋酰阿霉素、环霉素，丝裂霉素(Mitomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、丝林霉素、放线菌素D(Dactinomycin)、放线菌素C、环孢菌素A、消癌菌素(carzinocidin)、嗜癌素(carzinophylin)、嗜癌霉素、瘤菌素、治癌菌素(carzinostatin，制癌菌素)、新制癌菌素(neocarzinostain)、重氮霉素(diazamycine)、大菌素(macrocin)、大菌霉素(macrocinomycin)、更生霉素、丙氨菌素、丙氨肽霉素、阿乐盖、新丝菌素(neothricin，neothramycin)、大分子霉素(macromomycin或macromycin)、新塞那霉素、诺卡菌素(nocardin)、诺卡菌红素(nocardorubin)、诺卡型霉素(noformicin)、诺加霉素(诺加拉霉素，nogalamycin or nogaromycin)、丝裂红素(mitochromine or mitocromine)、多粘菌素E(Polymyxin E)、吡利霉素(Pirlimycin)、地红霉素(Dirithromycin)、安曲霉素、恶溶菌素、达佐霉素、橄榄霉素、链黑霉素、链黑霉素甲酯、链脲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、他利霉素、羟硝氨糖环素、蒽霉素(氨茴霉素，安拉霉素)、甲基蒽霉素、艾菲地可宁、曲林菌素、(盐酸)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种同载抗癌抗生素及其增效剂的抗癌药物缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60％缓释辅料40-99％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为抗癌抗生素和/或抗癌抗生素增效剂，抗癌抗生素增效剂为激素类抗癌药和/或铂类化合物；缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)。2.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌抗生素选自博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌、氯佐星之一或其组合。3.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于激素类抗癌药选自曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺之一或其组合。4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于铂类化合物选自顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂、折尼铂。以顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂之一或其组合。5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分为(1)1-40％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星；(2)1-40％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂；(3)1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡鲁胺；(4)1-40％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与1-40％的顺铂、卡铂、奥马铂、右奥马铂、庚铂、洛铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、得那铂、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、异丙铂、米铂、皮卡铂、司铂、螺铂或折尼铂的组合；(5)1-40％的博来霉素、道诺霉素、阿霉素、三铁阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素、二乙氧醋酰阿霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、诺卡菌素、诺卡菌红素、诺卡型霉素、诺加霉素、丝裂红素、多粘菌素E、吡利霉素、地红霉素、安曲霉素、培洛霉素、嘌罗霉素、司帕霉素、蒽霉素、卡米诺霉素、嘌呤霉素、阿柔比星、阿克拉霉素-B、依达比星、蛇形菌素、克拉霉素、盐酸阿可达佐、阿可达佐、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、洛撒蒽醌、洛索蒽醌、米托蒽醌、吡罗蒽醌、替洛蒽醌或氯佐星与与1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙忠厚，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：