三苯基丁烯衍生物的制造方法技术

本发明专利技术提供三苯基丁烯衍生物的制造方法。一种由式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，在1)多价金属氯化物、2)还原剂及3)碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下，使由式(V)表示的化合物与由式(VI)表示的化合物反应。式(VI)中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三苯基丁烯衍生物的制造方法
本专利技术涉及三苯基丁烯衍生物的制造方法。详细而言，涉及作为选择性雌激素受体调节剂的奥培米芬(オスペミフェン)及其中间体的制造方法。
技术介绍
专利文献1～5中记载了作为选择性雌激素受体调节剂的、由式(VII)表示的奥培米芬的制造方法。[化学式1]专利文献1中记载了如下制造方法：利用4－羟基二苯甲酮和3－氯苯丙酮通过麦克莫里(McMurryreaction)反应得到化合物(II)，式(II)：[化学式2]将化合物(II)用由式X－(CH2)2－O－Pr(其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，Pr为保护基)表示的烷基化剂烷基化，得到由式(IV)表示的化合物(IV)，[化学式3]通过进行脱保护，从而得到奥培米芬；以及，通过c)用式X－CH2－COOR(其中，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，R为烷基)表示的烷基化剂烷基化，得到由式(V)表示的化合物，[化学式4]将该酯还原，得到奥培米芬。专利文献2中记载了如下制造方法：利用由式(II)：[化学式5](上式中，R1表示可以被一个或多个-OH基取代的C1－6烷基或H，各R3a、R3b、R3c、R3d及R3e独立地表示H或-OH)表示的化合物与由式(III)：[化学式6](上式中，X表示卤素或－OH，各R2a、R2b、R2c、R2d及R2e独立地表示H或-OH)表示的化合物，通过麦克莫里反应得到奥培米芬。专利文献3中记载了如下制造方法：利用式(IIIa)：[化学式7](式中，Ra为C(O)－Rb，Rb为可以取代的苯基)和3－氯苯丙酮，通过麦克莫里反应得到式(IVa)：[化学式8](式中的符号与上述含义相同)，通过进行脱保护，从而得到奥培米芬。专利文献4中记载了如下制造方法：使由式(III)：[化学式9]表示的化合物与苯基卤化镁反应，从而得到由式(IV)：[化学式10]表示的化合物，用盐酸进行处理，从而得到式(V)：[化学式11]，通过进行脱保护，从而得到奥培米芬。专利文献5中记载了一种得到奥培米芬的制造方法，其特征在于，导入全氟苯基。非专利文献1的路线1中记载了如下制造方法：在氯化铝存在下使2－苯基乙醇和乙酰氯反应，从而得到乙酸2－(4－乙酰基苯基)乙酯，但反应收率低，为50％。[化学式12]非专利文献2中记载了：当在作为麦克莫里反应的前阶段的频哪醇反应中加入醇类时，非对映选择性提高。非专利文献3中记载了如下主旨：当钛试剂中加入氯化碱金属时，可以提高钛试剂的活性。但是，专利文献1～5及非专利文献1～3的任一文献中，均没有记载也没有教导碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下的麦克莫里反应、或使用利用硼氢化钠的还原反应的奥培米芬制造方法。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2008/099059号小册子专利文献2：国际公开第2011/089385号小册子专利文献3：国际公开第2014/060640号小册子专利文献4：国际公开第2014/060639号小册子专利文献5：中国申请公开第103242142号小册子非专利文献非专利文献1：Synthesis(1993)1261-1265非专利文献2：JournaloftheAmericanChemicalSociety1996,118,5932-5937非专利文献3：Tetrahedron64(2008)7225-7233
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的目的在于，提供由式(VII)表示的三苯基丁烯衍生物的新型有用的制造方法。用于解决课题的手段专利文献1的实施例1中记载的制造方法是通过4－羟基二苯甲酮与3－氯苯丙酮的麦克莫里反应来制造4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)苯酚的方法。但是，该制造方法中，即使是粗产物的收率，收率也差。此外，还难以以良好的纯度得到产物。此外，通过实施例6中记载的方法得到的酯为油状，作为用于商用制法的中间体是不优选的。进而，实施例7中记载的制造方法是通过氢化铝锂将[4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－烯基)－苯氧基－乙酸乙酯还原来制造奥培米芬的方法。该制造方法收率差，还使用了作为爆炸性试剂的氢化铝锂。专利文献2的实施例1A及1B中记载的制造方法是通过4－(2－羟基乙氧基)二苯甲酮与3－氯苯丙酮的麦克莫里反应来制造奥培米芬的方法。该制造方法中，即使是粗产物的收率，收率也比本专利技术的制造方法差。专利文献3的实施例8及9中记载的制造方法是制造2－(4－苯甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯的方法。该制造方法的收率均比本专利技术的制造方法差。实施例10中记载的制造方法是通过2－(4－苯甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯与3－氯苯丙酮的麦克莫里反应制造(Z)－2－(4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－基)苯氧基)乙基苯甲酸酯的方法。该制造方法的收率均比本专利技术的制造方法差。此外，实施例11中记载的制造方法是将(Z)－2－(4－(4－氯－1,2－二苯基－丁－1－基)苯氧基)乙基苯甲酸酯用氢化铝锂还原来制造奥培米芬的方法。但是，该制造方法的收率差，还使用了作为爆炸性试剂的氢化铝锂。本专利技术人进行了深入研究，结果发现了由式(VII)表示的三苯基丁烯衍生物的制造方法及其中间体的制造方法，并完成了本专利技术。该制造方法与上述公知的制造方法不同，不使用爆炸性试剂，收率良好，因此销货成本(COGS：costofgoodssold)也良好，非常适合于工业化使用。此外，由式(X’)表示的化合物作为中间体有用。经由本中间体可以高效制造由式(VII)表示的化合物。即，本专利技术涉及以下技术方案。(1)一种由式(I)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(II)表示的化合物在路易斯酸存在下与由式(III)表示的化合物反应，[化学式15][化学式13][化学式14](式中，X为卤素)(2)根据上述(1)所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝、四氯化钛、四氯化锡或三氟化硼。(3)根据上述(1)所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝。(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的制造方法，其中，X为氯。(5)一种由式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(V)表示的化合物在1)多价金属氯化物、2)还原剂及3)碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下与由式(VI)表示的化合物反应，[化学式18](式中，R1与上述含义相同。)[化学式16][化学式17](式中，R1为氢、或者、取代或者未取代的烷基。)。(6)根据上述(5)所述的制造方法，其中，碱金属盐为氯化钾。(7)根据上述(5)或(6)所述的制造方法，其中，取代酚的取代基为选自由氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、羟基及硝基组成的组中的1种以上取代基。(8)根据上述(5)或(6)所述的制造方法，其特征在于，在邻氯苯酚存在下进行反应。(9)根据上述(5)～(8)中任一项所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为氯化钛化合物。(10)根据上述(9)所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为四氯化钛。(11)根据上述(5)～(10)中任一项所述的制造方法，其中，还原剂为锌、铜、锂、镁、铝、氢化铝锂或三乙胺。(12)根据上述(11)所述的制造方法，其中，还原剂为锌。(13)根据上述(5)～(12)中任一项所述的制造方法，其特征在于，在含有2－甲基四氢呋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式(I)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(II)表示的化合物在路易斯酸存在下与由式(III)表示的化合物反应，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.16 JP 2014-1872281.一种由式(I)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(II)表示的化合物在路易斯酸存在下与由式(III)表示的化合物反应，式中，X为卤素。2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝、四氯化钛、四氯化锡或三氟化硼。3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，路易斯酸为氯化铝。4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，X为氯。5.一种由式(IV)表示的化合物的制造方法，其特征在于，使由式(V)表示的化合物在1)多价金属氯化物、2)还原剂及3)碱金属盐和/或取代或者未取代的酚存在下与由式(VI)表示的化合物反应，式中，R1与上述含义相同，式中，R1为氢、或者、取代或未取代的烷基。6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，碱金属盐为氯化钾。7.根据权利要求5或6所述的制造方法，其中，取代酚的取代基为选自由氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、羟基及硝基组成的组中的1种以上取代基。8.根据权利要求5或6所述的制造方法，其特征在于，在邻氯苯酚的存在下进行反应。9.根据权利要求5～8中任一项所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为氯化钛化合物。10.根据权利要求9所述的制造方法，其中，多价金属氯化物为四氯化钛。11.根据权利要求5～10中任一项所述的制造方法，其中，还原剂为锌、铜、锂、镁、铝、氢化铝锂或三乙胺。12.根据权利要求11所述的制造方法，其中，还原剂为锌。13.根据权利要求5～12中任一项所述的制造方法，其特征在于，在含有2－甲基四氢呋喃的溶剂中进行反应。14.根据权利要求5～12中任一项所述的制造方法，其特征在于，在2－甲基四氢呋喃及甲苯的混合溶剂中进行反应。15.根据权利要求5～14中任一项所述的制造方法，其中，R1为氢。16.根据权利要求5～14中任一项所述的制造方法，其中，R1为取代烷基，该取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：冈本和也，上野达彦，丰田贵志，佐藤祐介，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP