d‑薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种d‑薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法。所述的d‑萜品醇脂肪酸酯是由d‑薄荷醇与直链脂肪酸经酯化反应而得到的。方法是首先脂肪酸与氯化亚砜反应制备酰氯，然后酰氯与d‑薄荷醇反应制备成酯而得到的。d‑薄荷醇酯作为促透剂应用于贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、搽剂外用制剂，从而提高药物特别是手性药物对映体的经皮吸收量，是一种很好的经皮吸收促透剂，具有广阔的应用前景。

D menthol fatty acid ester derivative and preparation method and Application

The invention belongs to the technical field of medicine, and relates to a D menthol fatty acid ester derivative and preparation method and application. The D Terpineols fatty acid ester by D menthol and straight chain fatty acid by esterification reaction obtained. The first method is a fatty acid with thionyl chloride was prepared by the reaction of chloride and chloride with D menthol was prepared by ester. D menthol ester as enhancers used in the patch, Babu agent, ointment, gel, spray, liniment topical preparations, so as to improve the drug especially for percutaneous absorption of chiral drugs is a good transdermal absorption enhancers, has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法
本专利技术涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，尤其是一种d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法。
技术介绍
司来吉兰或硝酸异山梨经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems,TDDS）是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。萜类促透剂大多来源于天然产物（挥发油），具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但包括d-薄荷醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、d-薄荷醇等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂（LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.TransdermaldeliveryofpenetrantswithdifferinglipophilicitiesusingO-acylmentholderivativesaspenetrationenhancers.EurJPharmBiopharm,2008,69:199–213；LigangZhao,LiangFang,YongnanXu,etal.EffectofO-acylmentholontransdermaldeliveryofdrugswithdifferentlipophilicity.IntJPharm,2008,352:92–103），并申请了专利（专利证书号：ZL200710158246.1）。号专利公开了C5-C30的薄荷醇直链或支链脂肪酸等化合物的合成方法，但根据其叙述及专利说明书中的结构式，其所用的薄荷醇为l-薄荷醇，而本专利所涉及的为d-薄荷醇的脂肪酸酯衍生物，不是同一类物质；此外，专利CN1651397B号内容中对于透皮吸收性能的评价方法为：取备用皮肤，用棉花吸干表面水分，在整个大鼠皮肤表面涂上薄荷醇酯，而后在供给池中放入吲哚美辛溶液，而后测定接受池一侧的药物浓度。该方法的缺点是：（1）没有制备任何含有薄荷醇的经皮给药制剂，采用溶液系统筛选在筛选科学性上不足；（2）所选取的模型药物单一，没有考虑到不同性质药物对促透剂的选择性。本专利，采用多种模型药物，包括：氟比洛芬、西酞普兰、美托洛尔、氨氯地平的消旋体及对映体，并全面评价了d-薄荷醇酯在贴剂中对上述药物的促透作用。α-萜品醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促进（+）-西酞普兰（SMohammadi-Samani,AJamshidzadeh,HMontaseri,MRangbar-Zahedani,RKianrad.Theeffectsofsomepermeabilityenhancersonthepercutaneousabsorptionoflidocaine.PakJPharmSci,2010,23:83–88.）、姜黄素（JYFang,CFHung,HCChiu,JJWang,TFChan.Efficacyandirritancyofenhancersonthein-vitroandin-vivopercutaneousabsorptionofcurcumin.JPharmPharmacol,2003,55:593-601）、雌二醇（DMonti,PChetoni,SBurgalassi,MNajarro,MFSaettone,BoldriniE.Effectofdifferentterpene-containingessentialoilsonpermeationofestradiolthroughhairlessmouseskin.IntJPharm,2002,26:237:209-214）等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂，本申请者已对其进行了结构改造，制备了11种衍生物，并从中筛选出了较α-萜品醇低毒、高效、不挥发的促透剂，并申请了专利（专利证书号：ZL201510006421.X）。近年来，有研究表明d-薄荷醇对多种药物也具有显著的经皮促透作用（荣毅，俞文英，郭霞，等．芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响．药学学报,2014,49:1175-1180；俞文英，荣毅，郭霞，等．萜烯类手性促进剂对氟比洛芬经皮渗透对映体选择性的影响．中国医院药学杂志,网络出版时间，2015-02-06.）。本专利技术人合成了一系列d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物，并对其促透活性进行了深入系统研，筛选出了高促透活性、低刺激性的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物。手性对映体的存在是自然界的普遍现象。目前国际上常用的1327种化学合成药物中有528种为手性药物，但作为单一对映体的药物仅为61种，其余467种仍以消旋体形式给药。2000年手性药物制剂世界市场销售额为达1330亿美元，2014年已突破2500亿美元，这些数字充分体现出手性药物的开发正展现着诱人的前景，但令人遗憾的是手性拆分后作为单一对映体给药的TDDS制剂现今在国内外还尚未有产品上市。目前，尽管研究者对手性药物对映体间、对映体与消旋体间的药理学、药动学和毒理学存在的差异早已熟知，然而对手性药物经皮肤吸收、代谢存在立体选择性及选择性透过的机制却认识不多。如果手性药物的药效主要依赖于单个对映体时，经皮给药存在立体选择性渗透就会显著影响药物的药效和毒性，最为重要的是采用高效的手性对映体且以适宜的方法透过给药可以显著减少给药剂量，从而减小经皮制剂中促透剂的用量，提高患者的顺应性的同时减小了机体不必要的代谢负担。因此，在手性药物TDDS的研制过程中非常有必要研究手性促透剂的使用是否能改善皮肤渗透的立体选择性。本专利技术人目前完成的以(+)-d-薄荷醇脂肪酸酯为促透剂，氨氯地平、美托洛尔、氟比洛芬的消旋体及对映体为模型药物，大鼠腹部皮肤体外筛选实验结果表明，所合成的d-薄荷醇脂肪酸酯的手性结构对不同药物手性对映体的透过有显著影响，这一结果进一步提示研究者同为手性结构的促透剂和药物在经皮渗透过程中存在立体选择作用。所以，开发d-薄荷醇脂肪酸酯手性促透剂，可为手性药物及促透剂光学异构体的选择提供理论依据与技术支持，具有重要的应用意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有促透活性的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物及在经皮给药制剂中的应用。本专利技术采用如下技术方案：一种d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物，该衍生物的结构通式如下：NO.RNO.R1(CH2)2CH35(CH2)8CH32(CH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种d‑薄荷醇脂肪酸酯衍生物的应用，该衍生物的结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的应用，该衍生物的结构通式如下：其中，R为C3-C17的直链烷基或者R为(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3，其特征在于：作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。2.根据权利要求1所述的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：经皮给药制剂为贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。3.根据权利要求1所述的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于，制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。4.根据权利要求3所述的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：药物成分为选自（±）-氟比洛芬、（+）-氟比洛芬、（-）-氟比洛芬、（±）-美托洛尔、（-）-美托洛尔、（±）-西酞普兰、（+）-西酞普兰、（±）-氨氯地平、（-）-氨氯地平中的一种。5.根据权利要求3所述的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：压敏胶是硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。6.根据权利要求3所述的d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的应用，其特征在于：d-薄荷醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5%-20%（w/w）。...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵利刚，李燕，王春艳，庄鹏宇，郑丽娜，王慧丽，
申请(专利权)人：华北理工大学，
类型：发明
国别省市：河北,13