一种制备N-杂环化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备N‑杂环化合物的方法，属于制药技术领域。所述的制备N‑杂环化合物的方法包括：N‑杂环中间体化合物与2‑乙氧基‑5‑氯苯并恶唑在加入酸条件下缩合反应，然后经过后处理，制得化合物(1)。本发明专利技术的方法简便，可以用于工业化生产。

A method for the preparation of N- heterocyclic compounds

The present invention provides a method for preparing N heterocyclic compounds, belonging to the technical field of pharmacy. Including the preparation method of N heterocyclic compounds the N heterocyclic compounds and 2 Intermediate ethoxy 5 condensation reaction of chlorobenzene and PbO in acid condition, then after postprocessing, prepared compounds (1). The method is simple and can be used for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种制备N-杂环化合物的方法
本专利技术涉及一种制备N-杂环化合物的方法，具体涉及一种含有七元氮杂环的化合物及其中间体的制备方法，使用制药

技术介绍
Suvorexant(商品名Belsomra)，是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，可影响Orexin通路的信号传导，临床用于治疗失眠等疾病；其结构如下式(1)所示：Suvorexant结构中含有一个七元二氮杂环和手性碳，在其制备过程中，需要成环和构建手性碳或拆分以得到单一构型的目标化合物；现有技术中的制备方法较为复杂，需要研究一种简化的适于工业化的制备方法。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供了一种制备N-杂环化合物的方法，其通过使用4-氯-2-丁酮等试剂反应，使工艺简化，可用于工业化生产。专利技术详述本专利技术提供了一种制备N-杂环化合物如化合物(1)的方法。一种制备式(1)所示化合物(1)的方法，包括：式(01)所示化合物(01)与式(02)所示化合物(02)在酸存在下在有机溶剂中进行缩合反应，经过后处理，得到化合物(1)，其反应式如下所示：所述酸为甲酸，乙酸，磷酸，三氟乙酸，硝酸，或其混合物。所述酸与化合物(01)的投料摩尔比为0.1:1-2:1。所述化合物(01)与化合物(02)的投料摩尔比为1:0.9-1:1.5。化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应，在所述缩合反应中，所述有机溶剂为甲苯，正己烷，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，二甲基亚砜(DMSO)，或其混合物。在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲苯。每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为8mL-32mL。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为10mL-30mL。每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为10mL-20mL。化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为35℃-130℃。在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为40℃-100℃。在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为65℃-100℃。一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为65℃-75℃。一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下进行缩合反应的反应温度为50℃-90℃。在一些实施方式中，化合物(01)与化合物(02)在酸存在下反应2小时-24小时，反应结束，进行后处理。所述后处理包括：调节反应体系的pH值至10-14，然后分离得到有机相，除去溶剂得到化合物(1)或其粗品。所得化合物(1)或其粗品可进一步纯化，如进行洗涤，打浆，结晶，多次结晶等操作使产品质量提高。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脱色，除去溶剂，得到化合物(1)产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)用乙酸乙酯溶解，然后加入环己烷，降温，析晶，分离固体，除去溶剂，得到化合物(1)产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：将化合物(1)或其粗品在乙酸乙酯中用活性炭脱色，除去溶剂，得到固体，然后将固体用乙酸乙酯溶解，然后加入环己烷，降温，析晶，分离固体，除去溶剂，得到化合物(1)产物。所述化合物(01)可由式(03)所示的化合物(03)进行脱保护基反应制备得到：在一些实施方式中，化合物(03)在催化剂如Pd/C(钯/碳)，Pd(OH)2/C(氢氧化钯/碳)，PdCl2(氯化钯)，或其组合试剂存在下，在有机溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，四氢呋喃或其组合溶剂中，经过氢气或甲酸铵在30℃-60℃进脱保护基反应2小时-24小时，然后后处理，制得化合物(01)。所述催化剂的用量为化合物(03)质量的10％-20％。所述化合物(03)可由式(04)所示的化合物(04)或其盐和式(05)所示的化合物(05)进行酰胺化反应制备得到：化合物(04)可以制备成盐酸盐后再与化合物(05)反应。化合物(04)或其盐酸盐在加入碱条件下在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其组合溶剂中与化合物(05)在-5℃-35℃进行酰胺化反应，然后经过后处理，得到化合物(03)。酰胺化反应过程中，所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙基胺或其组合，所述碱与化合物(04)或其盐的投料摩尔比为1.5:1-2.5:1。每一克化合物(04)或其盐，所述有机溶剂用量为10mL-30mL。在一些实施方式中，所述酰胺化反应的反应温度为-5℃-15℃。在一些实施方式中，所述酰胺化反应的反应温度为0℃-10℃。在一些实施方式中，化合物(04)的盐酸盐经过氢氧化钠或氢氧化钾游离，得到化合物(04)或其溶液，然后在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯、不同、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或其组合溶剂中与化合物(05)在-5℃-30℃反应1小时-3小时，然后经过后处理，制得化合物(03)。所述化合物(04)可由式(06)所示的化合物(06)在金属催化剂作用下与氢源进行还原反应制备得到：在一些实施方式中，化合物(06)在金属催化剂作用下，在有机溶剂如二氯甲烷，甲苯，乙腈，四氢呋喃，异丙醇或其组合溶剂中，在加入碱试剂如碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，叔丁醇钠，三乙胺，二异丙基乙基胺或其组合条件下，经过氢源如氢气，甲酸，甲酸铵或其组合在-10℃-10℃还原反应10小时-24小时，然后经过后处理，制得化合物(04)。所述金属催化剂为钌金属催化剂，铑金属催化剂或铱金属催化剂。所述金属催化剂为化合物(06)质量的1％-5％。所述碱试剂与化合物(06)的投料摩尔比为1:1-3:1。所述氢源与化合物(06)的投料摩尔比为2:1-4:1。每一克化合物(06)，所述有机溶剂的用量为5mL-20mL。化合物(04)可与含氯化氢的气体或液体在有机溶剂中在-5℃-40℃反应，然后后处理，制备得到化合物(04)的盐酸盐；其中，每一克化合物(04)，有机溶剂的用量为4mL-12mL。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，有机溶剂的用量为5mL-10mL。在一些实施方式中，化合物(04)与氯化氢气体、饱和浓盐酸、盐酸丙酮溶液、盐酸甲醇溶液或其组合溶液在丙酮、异丙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其组合溶剂中，在-5℃-30℃反应0.1小时-1.5小时，然后析晶，分离，得到化合物(04)的盐酸盐。在一些实施方式中，化合物(04)与氯化氢气体、饱和浓盐酸、盐酸丙酮溶液、盐酸甲醇溶液或其组合溶液在丙酮、异丙醇、甲醇、乙酸乙酯或其组合溶剂中，在-5℃-30℃反应0.3小时-1小时，然后析晶，分离，得到化合物(04)的盐酸盐。所述化合物(06)可由式(07)所示的化合物(07)经过酸脱保护基后环合反应制备得到：化合物(07)经过酸脱保护基后在加入碱试剂条件下在-5℃-40℃进行环合反应，反应12小时-36小时，再经过后处理，可制备得到化合物(06)。所述酸可为盐酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺酸或其组合等可使氨基的保护基如叔丁氧羰基离去的酸。所述碱试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化合物(1)的方法，包括：化合物(01)与化合物(02)在酸存在下在有机溶剂中进行缩合反应，经过后处理，得到化合物(1)，

【技术特征摘要】
1.一种制备化合物(1)的方法，包括：化合物(01)与化合物(02)在酸存在下在有机溶剂中进行缩合反应，经过后处理，得到化合物(1)，所述酸为甲酸，乙酸，磷酸，或其混合物。2.根据权利要求1所述的方法，所述缩合反应的反应温度为40℃-100℃。3.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂为甲苯，正己烷，乙腈，丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，DMSO，或其混合物；每一克化合物(01)，所述有机溶剂的用量为8mL-32mL。4.根据权利要求1所述的方法，化合物(01)与化合物(02)的投料摩尔比为1:0.9-1:1.5。5.根据权利要求1所述的方法，所述缩合反应的反应时间为2小时-24小时。6.根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：调节反应体系的pH值至10-14，然后分离得到有机相，除去溶剂得到化合物(1)。7.根据权利要求1所述的方法，所述后处理包括：将化合物(1)用乙酸乙酯溶解，然后加入环己烷，降温，析晶，分离固体，除去溶剂，得到化合物(1)。8.权利要求1所述的方法，包括：化合物(03)在催化剂存在下，在有机溶剂中，经过氢气或甲酸铵在30℃-60℃脱保护基反应2小时-24小时，然后经过后处理，制得化合物(01)，其中，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，四氢呋喃或其组合溶剂；所述催化剂为Pd/C，Pd(OH)2/C，PdCl2，或其组合试剂，催化剂的用量为化合物(03)质量的10％-20％。9.权利要求1所述的方法，包括：化合物(04)或其盐酸盐与化合物(05)在加入碱条件下在有机溶剂中在-5℃-35℃进行酰胺化反应，然后...

【专利技术属性】
技术研发人员：何必飞，刘光元，樊玉平，王仲清，罗忠华，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44