ZESTE增强子同源物2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)化合物，其为Zeste增强子同源物2(EZH2)的抑制剂，含有它们的药物组合物，它们的制备方法以及它们在治疗癌症的疗法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ZESTE增强子同源物2抑制剂
本专利技术涉及化合物，其抑制Zeste增强子同源物2(EZH2)并且因此用于在癌细胞中抑制增殖和/或诱导细胞凋亡。
技术介绍
表观遗传修饰在许多细胞过程(包括细胞增殖、分化和细胞存活)的调节中起着重要作用。总体表观遗传修饰在癌症中是常见的，且包括导致致癌基因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活的DNA和/或组蛋白甲基化的总体变化、非编码RNA的失调以及核小体重构。但是，不像癌症中出现的基因突变，这些表观遗传变化可通过选择性抑制所参与的酶而被逆转。已知参与组蛋白或DNA甲基化的多个甲基化酶在癌症中失调。因此，特定甲基化酶的选择性抑制剂将有用于治疗增殖性疾病，例如癌症。EZH2(人EZH2基因：Cardoso，C，等人；EuropeanJofHumanGenetics，第8卷，第3期，174-180页，2000)为多梳抑制复合物2(PolycombRepressorComplex2，PRC2)的催化亚单位，其功能是通过将组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来使靶基因沉默。组蛋白H3是参与真核细胞染色质结构的五种主要组蛋白之一。以主要球状结构域和长的N末端尾为特征的组蛋白涉及核小体结构，即'串珠'结构。虽然组蛋白被高度地翻译后修饰，但组蛋白H3是五种组蛋白中被最广泛修饰的。单独的术语“组蛋白H3”是有意模糊的，因为它没有区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是表观遗传学(epigenetics)新领域中的重要蛋白，其中其序列变体和可变的修饰状态被认为在基因的动力学和长期调节中发挥着作用。已经在许多实体瘤(包括前列腺、乳腺、皮肤、膀胱、肝、胰腺、头和颈的肿瘤)中观测到了增加的EZH2表达并且所述增加的EZH2表达与癌症进攻性、转移性和不良预后有关(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003；Breuer等人，2004；Bachmann等人，2005；Weikert等人，2005；Sudo等人，2005；Bachmann等人，2006)。例如，在具有高EZH2水平的乳腺癌患者中，存在在前列腺切除术后表达高水平EZH2的肿瘤复发、转移增加、无疾病生存期缩短和死亡增加的风险(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003)。最近，在UTX(ubiquitouslytranscribedtetratricopeptiderepeatsX，泛转录的三十四肽重复X)(即H3K27去甲基化酶，其与EZH2的功能相反)中的失活突变已经在多个实体瘤和血液肿瘤类型(包括肾肿瘤、成胶质细胞瘤、食管肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、非小细胞肺肿瘤、小细胞肺肿瘤、膀胱肿瘤、多发性骨髓瘤和慢性髓样白血病肿瘤)中得以证实，且低UTX水平与乳腺癌中低存活有关，意味着UTX功能的丧失导致H3K27me3的增加和靶基因的抑制(Wang等人，2010)。总而言之，这些数据表明，在许多肿瘤类型中，增加的H3K27me3水平导致癌症的恶化，并且EZH2活性的抑制可提供治疗益处。许多研究报道，通过siRNA或shRNA直接敲除EZH2或通过SAH水解酶抑制剂3-去氮腺嘌呤A(deazaneplanocinA，DZNep)的治疗间接消耗EZH2均降低癌细胞系在体外的增殖与侵入并降低体内肿瘤生长(Gonzalez等人，2008，GBM2009)。虽然不知道异常EZH2活性导致癌症进展的确切机理，但是许多EZH2靶基因是肿瘤抑制剂，意味着肿瘤抑制剂功能的丧失是关键机理。此外，EZH2在永生化或原代上皮细胞中的过表达促进无贴壁依赖性生长和侵入且需要EZH2催化活性(Kleer等人，2003；Cao等人，2008)。因此，有力的证据显示，EZH2活性的抑制降低了细胞增殖和侵入。因此，抑制EZH2活性的化合物将可用于治疗癌症。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X和Y各自独立地为CH、C或N；其中当X为N，Y为CH时，为单键；当Y为N，X为CH时，为单键；当X和Y各为CH时，为单键；和当X为C，Y为C时，为双键；Z为CH或N；R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；R3和R4各为氢；或R3和R4一起表示-CH2CH2-；R5和R6各自独立地为(C1-C3)烷基；和R7选自：卤代(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、嘧啶基、噁唑基甲基、和-C(＝N-CN)NH(C1-C4)烷基；条件是所述化合物不是N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺、5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺、N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺、N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺、N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺或N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺或各个这些化合物的立体异构体或其混合物。本专利技术的另一方面涉及在实体瘤的癌细胞中诱导细胞凋亡；治疗实体肿瘤的方法。本专利技术的另一方面涉及包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，在制备用于治疗由EZH2介导的病症(例如通过诱导癌细胞中的细胞凋亡)的药物中的用途。在另一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗由EZH2介导的疾病中的用途。本专利技术还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在治疗由EZH2介导的疾病中的用途。在另一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由EZH2介导的病症。在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗细胞增殖疾病。在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症，包括治疗实体瘤，例如脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、威尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞肿瘤和甲状腺癌。在另一方面，提供了共同给药本专利技术的式(I)化合物与其他活性成分的方法。在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤药的组合，其用于治疗由EZH2介导的病症。在另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.28 US 62/069,438;2014.11.05 US 62/075,5961.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：X和Y各自独立地为CH、C或N；其中当X为N，Y为CH时，为单键；当Y为N，X为CH时，为单键；当X和Y各为CH时，为单键；和当X为C，Y为C时，为双键；Z为CH或N；R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；R3和R4各为氢；或R3和R4一起表示-CH2CH2-；R5和R6各自独立地为(C1-C3)烷基；和R7选自：卤代(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、嘧啶基、噁唑基甲基和-C(＝N-CN)NH(C1-C4)烷基；条件是所述化合物不是N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺、5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺、N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺、N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺、N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺或N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺或各个这些化合物的立体异构体或其混合物。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各自独立地为CH或N，其中X和Y中至少一个为CH，和为单键。3.根据权利要求1化合物或其药学上可接受的盐，其中X为N，Y为CH，和为单键。4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N，X为CH，和为单键。5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各为CH，和为单键。6.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y各为C，和为双键。7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为CH。8.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为N。9.根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各为甲基。10.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各为氢。11.根据权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基。12.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为乙基。13.根据权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自：卤代(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2和羟基。14.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：5-(1-(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-亚基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-亚基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-亚基)丙基)噻吩-3-甲酰胺；(R)-5-(1-(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；(S)-5-(1-(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：SD奈特，KA纽兰德，X田，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB