一种利伐沙班的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种利伐沙班的制备方法，属于医药化学领域。该方法首先将N‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗林酮与Boc酸酐或氯甲酸苄基酯或其它酯反应，生成N‑(4‑烷氧羰基氨基苯基)‑3‑吗林酮中间体I；由5‑氯噻吩‑2‑甲酰胺与环氧氯丙烷反应生成N‑（1,2‑环氧丙基）‑5‑氯噻吩‑2‑甲酰胺中间体II。将中间体I和中间体II在碱性条件下开环‑环化缩合，直接生成利伐沙班。该方法合成路线短、条件温和、操作简便、收率高、产品质量稳定、易于实现工业化生产。

Method for preparing Shaaban

The invention discloses a method for preparing Shaaban, which belongs to the field of medicine and chemistry. Firstly, N (4 thylaminophenyl) 3 do Lin ketones with Boc anhydride or Benzyl Chloroformate or other ester reaction, generate N (4 alkoxycarbonyl amino phenyl) 3: Lin intermediates I; by 5 2-chlorothiophene formamide and reaction 2 epichlorohydrin production N (1,2 epoxypropyl) 5 2-chlorothiophene 2 formamide intermediates II. The intermediate I and intermediate II under alkaline conditions in the open loop cyclization, direct generation of Shaaban Lee laval. The method has the advantages of short route, mild condition, simple operation, high yield, stable product quality and easy realization of industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班的制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体设计一种制备Xa因子直接抑制剂—利伐沙班的方法。
技术介绍
利伐沙班，英文名：Rivaroxaban，化学名：5-氯-N-{(5S)-2-氧代-3-[-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑基]甲基}-2-噻吩甲酰胺。由拜耳和强生公司研发，是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂。利伐沙班的化学结构如式I所示。式I2008年9月和10月先后在加拿大和欧盟得到批准上市，2009年在澳大利亚上市，商品名Xarelto。2009年6月19日获得中国国家食品药品监督管理局批准在中国上市,商品名拜瑞妥。利伐沙班作为新的口服抗凝药物，是全球第一个具有高度选择性和竞争性的Xa因子直接抑制剂，而且还可以抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。利伐沙班不受食物影响，口服吸收，生物利用度高，无需根据病人个体情况调整剂量，抗凝活性不需监测，可预测抗凝效果，药物交互作用小，安全性高于其它抗凝剂。因此，被认为是未来相当有活力的抗凝血剂。有关利伐沙班的合成已揭示在专利WO0147919，WO2007138381，WO2008090570，WO2005113520，WO2006063113，EP2354128，EP1479675，US20070149522，CN00818966，CN103012388，CN104910141A，IN2012CH05233等。综合以上专利，目前利伐沙班的合成方法主要有以下几种：(1)WO0147919。由邻苯二甲酰亚胺与(S)‐缩水甘油和偶氮二羧酯反应得到2‐[(2S)‐2‐环氧乙烷基‐甲基]‐1‐H‐异吲哚‐1,3(2H)‐二酮(a)；由对氟硝基苯和吗林‐3‐酮反应进而催化加氢得4‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮(b)。(a)和(b)反应生成中间体(c)。化合物(c)经CDI环合得到化合物(d)。后者脱去邻苯二甲酰亚胺后与5‐氯噻吩‐2‐甲酰氯反应得到目标产物利伐沙班。此方法总收率约为37％，但所用试剂比较昂贵，反应条件苛刻，不利于工业生产。(2)WO2007138381，WO20080905704‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮与氯甲酸苄酯反应得到A化合物。在BuLi、‐78℃条件下，化合物A与(R)‐丁酸环氧丙基酯作用得到化合物B。B转化为叠氮化合物C后再还原成D。化合物D与5‐氯‐2‐噻吩酰氯反应得到利伐沙班。该方法中形成噁唑烷酮的环合反应中避免了使用剧毒的光气，但使用了正丁基锂和NaN3等，反应条件苛刻，且后处理方法繁琐，不利于工业化生产。(3)WO2005113520首先由(S)‐环氧氯丙烷和苯甲醛及氨水缩合得到化合物E，再酸性水解得到F，对F进行氨基保护得到中间体G；4‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮与氯甲酸甲酯反应生成化合物H；H在叔丁醇锂的作用下和中间体G环合得到噁唑烷酮中间体I，后者脱保护基得到中间体D；D与5‐氯‐2‐噻吩酰氯反应得到利伐沙班。该方法所用原料易得，但噁唑烷酮环的构建需要使用丁基锂，而且总产率较低。(4)EP2354128由4‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮与光气反应制得中间体J，由2‐氯噻吩‐2‐甲酰氯与(2S)‐3‐氨基‐1,2‐丙二醇反应生成化合物K再转化成相应的对甲苯磺酸酯L。L和J反应生成中间体M,在叔丁醇锂作用下M发生分子内的环合得到利伐沙班。另外，磺酸酯L也可以先形成分子内的环氧化合物N，N再与中间体J作用而得到利伐沙班。该方法收率尚可，但是反应过程中需使用毒性较大的光气将氨基化合物转变成异氰酸酯，对生产环境不利。(5)US200701495由2‐氯噻吩‐2‐甲酰氯与(2S)‐3‐氨基‐1,2‐丙二醇反应生成化合物K，进而选择性地将伯羟基转变成Br,后者与4‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮反应生成化合物P,再经光气环化生成利伐沙班。上述各专利中描述的制备利伐沙班的方法，不仅合成路线长，而且不利于工业化生产，特别是形成噁唑烷酮中间体的反应，或采用昂贵的缩合试剂，或用毒性很大的光气进行环化缩合。鉴于此，研发一种合成路线短，经济实用，利于工业化生产的合成利伐沙班的新方法，才能更好地满足实际生产需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术缺点，提供一种合成路线短、原料易得，条件温和、操作简便、收率高、产品质量好、适合工业化生产的制备利伐沙班的合成工艺。本专利技术人在研究中发现，N‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮是上述专利中报道的各种反应路线通用的中间体化合物，而且有很好的合成方法并已有市售产品，因此可以将其作为合成利伐沙班的起始化合物。另外，在苯环氨基上引入保护基团，如叔丁氧羰基、苄氧羰基等，不仅不影响该氨基的亲核反应活性，而且使其更易转化成亲核活性更强的氨基负离子。另一个关键反应是苯环氨基在强碱条件下对环氧氯丙烷或其衍生物的开环进攻，先生成氨基乙醇衍生物后，再经CDI或光气环化缩合构建噁唑烷酮中间体。另外，本专利技术人在研究中发现，在合适的条件下用烷氧羰基保护的N‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮作为亲核试剂，对环氧乙烷衍生物的亲核开环并不需要像丁基锂那样的强碱，中等强度的有机或无机碱就能使反应顺利进行。更有利的是环氧乙烷开环后生成的氧负离子直接进攻氨基上的羰基，形成噁唑烷酮中间体。本专利技术人还发现，将上式中的环氧乙烷基团先引入到5‐氯噻吩‐2‐甲酸结构单元中，形成N‐(1,2‐环氧丙基)‐5‐氯噻吩‐2‐甲酰胺，不仅可以避免开环或取代等竞争反应发生，同时可以缩短利伐沙班的合成路线，提高合成总收率。本专利技术所要解决的技术问题关键是一步构建合成利伐沙班的噁唑烷酮中间体I：在N‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮的苯环氨基上引入烷氧羰基保护基团，在碱性条件下与环氧乙烷衍生物发生环氧基开环进而形成噁唑烷酮衍生物。利用环氧键开环形成的氧负离子直接发生分子内亲核反应，不仅使氨基对环氧键的开环进攻容易发生，而且不需要外加环化试剂，能够简化反应步骤，降低合成成本。另一方面，将环氧乙烷基团先引入到5‐氯噻吩‐2‐甲酸结构单元中，先生成N‐(1,2‐环氧丙基)‐5‐氯噻吩‐2‐甲酰胺，可以避免竞争性副反应发生，缩短利伐沙班的合成路线，提高合成总受率。采用本专利技术方法制备利伐沙班的反应过程为：N‐(4‐氨基苯基)‐3‐吗林酮为起始物与Boc酸酐或氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯或氯甲酸苄酯反应，生成N‐(4‐烷氧羰基氨基苯基)‐3‐吗林酮中间体I；由5‐氯噻吩‐2‐甲酰胺与环氧氯丙烷反应生成N‐(1,2‐环氧丙基)‐2‐氯噻吩‐2‐甲酰胺中间体II。有机溶剂中，将中间体I和中间体II在碱性条件下开环‐环化缩合，直接生成利伐沙班。所述的反应温度为50～150℃，优选温度为100-120℃。所述的反应时间为6-15小时，优选反应时间为8-10小时。合成反应方程式如下：其中，所述的碱性条件下为加入无机碱或有机碱，无机碱包括NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3,NaH，所述的有机碱包括甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾。优选地，所述无机碱包括NaH或NaOH；所述有机碱包括甲醇钠或叔丁醇钾。所述的有机溶剂包括MeCN，THF，DMF，DMAC，DMSO，HMAP，NMP，吡啶和三乙胺中的一种或几种组成的混合物。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，以N‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗林酮为起始物，先与Boc酸酐或氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯或氯甲酸苄酯反应，生成N‑(4‑烷氧羰基氨基苯基)‑3‑吗林酮中间体I；由5‑氯噻吩‑2‑甲酰胺与环氧氯丙烷反应生成N‑（1,2‑环氧丙基）‑2‑氯噻吩‑2‑甲酰胺中间体II；有机溶剂中，将中间体I和中间体II在有机碱或无机碱条件下开环‑环化缩合，直接生成利伐沙班；

【技术特征摘要】
2016.12.27 CN 20161122561071.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，以N-(4-氨基苯基)-3-吗林酮为起始物，先与Boc酸酐或氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯或氯甲酸苄酯反应，生成N-(4-烷氧羰基氨基苯基)-3-吗林酮中间体I；由5-氯噻吩-2-甲酰胺与环氧氯丙烷反应生成N-（1,2-环氧丙基）-2-氯噻吩-2-甲酰胺中间体II；有机溶剂中，将中间体I和中间体II在有机碱或无机碱条件下开环-环化缩合，直接生成利伐沙班；。2.按照权利要求1所述利伐沙班的制备方法，其特征在于，所述的无机碱选NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3,NaH，所述的有机碱选甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，叔丁醇钾。3.按照权利要求2所述利伐沙班的制备方法，其特征在于，所述无机碱选NaH或NaOH；所述有机碱选甲醇钠或叔丁醇钾。4.按照权利要求1所述利伐沙班的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王瑞霞，苏敬雷，裴珊珊，张丹丰，吴步云，王新军，孙艳灵，李精云，朱慧华，崔浩，
申请(专利权)人：辅仁药业集团有限公司，开封制药集团有限公司，河南辅仁医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41