HEDGEHOG抑制剂治疗的生物标志物制造技术

一种通过测定获自受试者的生物样品中至少一种生物标志物的表达水平，为进行Hedgehog信号转导抑制剂治疗来选择患癌受试者的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及个性化治疗的方法。 专利技术背景 已知HEDGEHOG信号转导调节广泛的生物学过程，如细胞增殖、分化和采用组织特 异及剂量依赖性方式的器官形成。通常，HEDGEHOG信号转导在细胞增殖、分化和胚胎模式 形成期间严格受控。然而，HEDGEHOG信号通路的异常活性（其归因于，例如，组成型激活所 述通路的突变）可产生病理学后果。举例来说，Patched的功能丧失型突变在Gorlin综合 征（有高皮肤和脑癌风险的遗传性综合症，也称为基底细胞痣综合征（BCNS))中发现；Smo 和GIi的功能获得型突变与基底细胞癌和成胶质细胞瘤相关联。基底细胞癌（BCC)是最常 见的皮肤癌形式，在美国每年影响超过90, 000人。 发现Hedgehog的组成型激活在BCC、成神经管细胞瘤（最常见的儿童脑瘤）、横纹 肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌中促进肿瘤发生。除了在肿瘤发生中的作 用，HEDGEHOG信号转导还参与前列腺癌转移。HEDGEHOG信号转导可涉及许多其他肿瘤类型 且预期持续发现所述关联；这是全世界许多癌症中心主动研宄的领域。
技术实现思路
本专利技术基于以下发现：特定生物标志物能用于选择可能响应HEDGEHOG信号转导 抑制剂治疗的患癌个体。特别发现与对照相比，获自患癌个体的样品中表1所列生物标志 物的表达水平如表1所列生物标志物的mRNA表达水平和/或表1所列生物标志物编码的 蛋白产物量出现增加或减少能用于预测所述个体是否响应HEDGEHOG信号通路抑制剂的治 疗。 -方面，本专利技术包括为进行HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗来选择患癌受试者的 方法，所述方法包括测定获自该受试者的生物样品中表1所列至少一种生物标志物，如 SHR00M 2或SPHKl的表达水平，从而预测响应HEDGEHOG信号转导抑制剂的可能性增加。在 一个实施方式中，本专利技术包括选择表1中的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少 6个、至少7个或至少8个生物标志物。本专利技术方法中，所述HEDGEHOG信号转导抑制剂是 环巴胺、蒜藜芦碱、GANT61、purmorphamine(2, 6, 9-三取代嘌呤化合物）、SAG、SANT-2、番 茄碱、花姜酮、⑶C-0449 ;XL139、IPI926、IPI609(IPI269609)或 BMS-833923/XL139、或其 衍生物。在一个实施方式中，所述HEDGEHOG信号转导抑制剂是甲基-4' -三氟甲氧基-联 苯-3-羧酸-酰胺（化合物I)或 2_二 吡嗪-5' -基]-丙-2-醇化合物II。本专利技术方法中，所述癌症可以是BCC、慢性髓性白血病 (CML)、骨肉瘤、软组织肉瘤、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、 Gorlin综合征、胃食管癌、骨髓增生性瘤和急性白血病或乳腺癌。在一个实施方式中，所述 生物样品是肿瘤样品，如新鲜冷冻样品或福尔马林固定石蜡包埋组织样品。 另一方面，本专利技术包括为进行HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗来选择患肿瘤受 试者的方法，所述方法包括测定获自患成神经管细胞瘤受试者的生物样品中表1所列 至少一种生物标志物的表达水平，从而预测响应甲基-4'-三氟甲氧基-联苯-3-羧酸 -酰胺的可能性增加。 用本专利技术方法的表达水平可以包括测定mRNA的表达水平或测定蛋白水平。 另一方面，本专利技术包括为进行HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗来选择患癌受试者 的方法，所述方法包括测定获自该患癌受试者的生物样品中表1所列HEDGEHOG信号转导生 物标志物的表达水平；测定表2所列一种或多种参照/标准化基因的mRNA水平；和根据所 述参照基因标准化HEDGEHOG信号转导生物标志物的表达水平。 另一方面，本专利技术包括用于确定肿瘤是否响应HEDGEHOG信号转导抑制剂治疗的 药盒，所述药盒包含提供一种或多种探针或引物以检测表1所列至少1个、至少2个、至少 3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或至少8个生物标志物的表达水平。本专利技术 的药盒包括测定表1所列一个或多个生物标志物水平的多种试剂，还可选包括测定表2所 列一个或多个生物标志物表达水平的试剂和使用说明书。 一方面，本专利技术的药盒可以是预测癌症受试者是否受益于HEDGEHOG信号转导抑 制剂治疗的药盒，所述药盒包括：测定表1所列一个或多个生物标志物的mRNA表达水平的 多种试剂；分析所述表达并生成评分以预测患者是否受益于HEDGEHOG信号转导抑制剂治 疗的方式。测定mRNA表达的试剂可以包括一批与表1所鉴定一个或多个生物标志物互补 的多核苷酸。测量mRNA表达的试剂包括多种PCR探针和/或qRT-PCR引物。 另一方面，本专利技术可包括含多核苷酸探针的微阵列，所述探针与表1所列至少一 个生物标志物互补且可杂交。 另一方面，本专利技术可包括含多种分离的核酸序列的组合物，其中各分离的核酸 序列与选自下列基因的至少一种RNA产物杂交：GLI-1、OTX-2、SHR00M2、PDUM3、SPHK1、 SFRP1、APBA2和SPATA20,其中所述组合物用于测量所述基因的mRNA表达水平。 另一方面，本专利技术可包括计算机产品，其用于为进行SMO抑制剂药物治疗来选择 患有或疑似患有成神经管细胞瘤的受试者：接受对应来自受试者样品中表1所列至少一个 基因表达水平的数据的方式；针对各基因产生表达值的方式；和基于将表达值输入数据库 来产生评分的方式，所述数据库包含与选择相关的参照表达概况，其中评分预测所述受试 者是否受益于SMO抑制剂治疗。所述计算机产品能用于上述任何方法。 "生物标志物"是用作受试者中生物状态指示物的分子。关于本主题，本文公开的 生物标志物可以是显示表达变化，从而预测受试者是否受益于接受hedgehog信号转导抑 制剂如SMO抑制剂的治疗的分子。 "Hedgehog" 一般指果幡（Drosophila)hedgehog蛋白的任何哺乳动物同源物，包 括至少音猜因子（Sonic hedgehog，SHedgehog)、沙漠刺猜（Desert hedgehog，DHedgehog) 和印度刺猜（Indian hedgehog，Hedgehog) 〇 本文所用的"Hedgehog信号通路"指由hedgehog和其受体（或其下游）介导的 信号级联，其引起基因表达变化和hedgehog活性典型的其他表型变化。信号通路活化可以 归因于正面影响Hedgehog信号传送，即在Hedgehog存在时刺激下游生物事件的Hedgehog 信号转导组成部分。所述组成部分的示例是Hedgehog、Ptch、Smo和Gli。Hedgehog阳性 (Hh+)肿瘤是有遗传改变且引起组成型hedgehog通路活化的肿瘤，此Hedgehog活化看来是 肿瘤形成和生长的主要驱动者。 专利技术详述 越来越多的证据提示患者的基因档案可能对患者响应治疗性处理有决定性作用。 考虑到多种疗法可用于治疗癌症，确定影响例如对特定药物响应的遗传因素能用于向患者 提供个体化治疗方案。所述个体化治疗方案提供使患者治疗益处最大化的潜能，同时尽量 减少可能与替代性治疗方案关联的相关副作用。因此，需要鉴定能用于预测患者是否可能 响应特定治疗的因子。 为了本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分析癌症受试者的生物样品的方法，所述方法包括测定取自所述受试者的生物样品中生物标志物GLI‑1、OTX‑2、SHROOM2、PDLIM3、和SPHK1的表达水平，其中所述生物标志物相较对照的表达水平提供所述受试者是否具有增加的响应甲基‑4'‑三氟甲氧基‑联苯‑3‑羧酸[6‑(顺‑2,6‑二甲基‑吗啉‑4‑基)‑吡啶‑3‑基]‑酰胺或2‑[(R)‑4‑(6‑苄基‑4,5‑二甲基‑哒嗪‑3‑基)‑2‑甲基‑3,4,5,6‑四氢‑2H‑[1,2']二吡嗪‑5'‑基]‑丙‑2‑醇的可能性的诊断指示物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：R·班达鲁，A·海德，D·M·罗宾逊，K·L·罗斯，T·T·夏普，寿亚平，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH