一种ABT-199中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种ABT‑199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，

A method for preparing ABT 199 intermediates

The invention discloses a preparation method of ABT 199 intermediate, the intermediate structure corresponding to type xi,

【技术实现步骤摘要】
一种ABT-199中间体的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种ABT-199中间体的制备方法。
技术介绍
ABT-199(Venetoclax)，化学名2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]-氮-[3-硝基-4-[[(四氢吡喃-4-基)甲基]氨基]苯磺酰胺]苯甲酸甲酯，是一种实验性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，由艾伯维公司和罗氏公司联合开发。BCL-2是一种可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡的蛋白。ABT-199旨在选择性抑制BCL-2因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。FDA认为这种药物在治疗带有17p基因缺失突变的慢性粒细胞白血病患者方面有着显著疗效。目前约有3-10％的一线慢性粒细胞白血病患者都带有这种基因突变，而在出现抗药性的慢性白血病患者中，这一比例更是高达50％之多。现有技术中，已有多篇专利文献公开了关于ABT-199关键中间体Ⅺ的合成方法，例如WO2011/150016A1，WO2012/71336A1，WO2014/165044A1，CN106565706A，US2010/305122A1等公开了多个合成方案。专利WO2012/71336A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经氨基保护，低温下成硼酸水解得羟基取代物，再与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联制得的合成路线。具体反应如方案1所示：方案1但是该路线起始原料昂贵；且需要用到双三甲基硅基胺基锂、丁基锂，放大操作不安全；另外偶联反应有两个反应位点，有选择性问题。专利WO2014/165044A1公开了以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，经甲醇钠取代溴，再经去甲氧基化反应得到羟基物，经缩合制得的合成路线，具体如方案2所示：方案2但是该路线同样起始原料昂贵；甲醇钠的用量过大，后处理产生很多废水；另外三溴化硼易于挥发，毒性大，不便于工业化放大操作。
技术实现思路
针对上述现有技术中的不足，本专利技术要解决的技术问题是提供一种起始原料便宜，反应无选择性问题、收率较高的ABT-199中间体的制备方法。该关键中间体结构式如下：为了实现上述目的提供一种ABT-199中间体的制备方法，本专利技术采用了如下的技术方案：一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料，经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体。优选的，该方法包括如下步骤：S1、使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯：与式Ⅱ的试剂进行缩合反应得式Ⅲ的化合物其中，R1是甲基；R2，R3分别选自H、C1-C4的烷基中的任一种；R4选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种；S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行消除反应得式Ⅳ的化合物：其中R1，R2是H、C1-C4的烷基中的任一种；S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂进行加成反应得式Ⅵ的化合物其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种；S4、将式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物经环合反应得式Ⅷ的化合物其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种；S5、将式Ⅷ的化合物进行去保护反应得式Ⅸ的化合物其中R1是H、C1-C4的烷基中的任一种；S6、将式Ⅸ的化合物水解脱羧后得式Ⅹ的化合物S7、将式Ⅹ的化合物进行酯化反应后得式Ⅺ的化合物进一步的，所述的R1为甲基，R2、R3为乙基，R4为卤素Br。进一步的，步骤S1的缩合反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种，反应温度为100至130℃，式Ⅱ试剂的用量为式Ⅰ化合物的1-3摩尔当量。本技术方案中，待反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤的简单处理后可直接投下一步。进一步的，步骤S2的消除反应中，催化剂为氧化铈，氧化铈的用量为式Ⅲ化合物的1-5摩尔当量，反应温度为120至240℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。进一步的，步骤S3中在加入三氟化硼乙醚的条件下进行加成，式Ⅳ与式Ⅴ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5，三氟化硼乙醚的用量为式Ⅳ化合物的1至3摩尔当量，反应温度在0至30℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤等简单处理后可直接投下一步。进一步的，步骤S4中，在加入对甲苯磺酸的条件下进行环合，式Ⅵ与式Ⅶ化合物的摩尔投料比为1:0.9至1:2，对甲苯磺酸的用量为式Ⅵ化合物的0.1-1摩尔当量，反应温度在80至110℃。本技术方案中，反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式Ⅷ的化合物。进一步的，步骤S5的去保护反应，在加入三氯化铝的条件下进行，式Ⅷ化合物与三氯化铝的摩尔投料比为1:3至1:5，反应温度在100至130℃。本技术方案中，反应结束后可通过常规方法如打浆或重结晶等方法纯化得到式Ⅸ的化合物。进一步的，步骤S6的水解脱羧过程，在加入硫酸的条件下进行，硫酸与式Ⅸ化合物的体积质量比(ml/g)为10：1至20：1，硫酸的浓度为30-98wt％，反应温度在80至100℃。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩得到式Ⅹ的化合物。进一步的，步骤S7的酯化反应，采用浓硫酸催化剂，式Ⅹ化合物与浓硫酸的摩尔投料比为1:0.1至1:1。本技术方案中，反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤、浓缩、烘干得到式Ⅺ的化合物。与现有技术相比，本专利技术具有以下明显的优点：1.本专利技术中合成方法原料便宜易得，成本低廉。2.本专利技术反应条件温和，无选择性问题，收率较高，适合工业化放大生产。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本
的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本专利技术实施例中：NMR：所有的核磁谱图均由BrukerAV400MHz核磁共振仪检测，TMS为内标。MS：所有的质谱图均由LCMS2020(Shimadzu)检测。实施例1步骤1：2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(Ⅲ)的制备室温下，向250ml三口瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺DMAC150ml开启搅拌。向反应瓶中加入4-氟水杨酸甲酯(17g，0.1mol)、无水碳酸钾(27.54g，0.2mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(21.76g，0.11mol)，开启冷凝水和加热，内温130-140℃，保温反应。反应开始为无色澄清，逐渐变为深色。反应2小时后，TLC中控，反应结束。停止加热，降温到室温(20-30℃)。在搅拌条件下，将反应液慢慢倒入300ml水中，搅拌30分钟。用EA(200ml*3次)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩溶剂得式Ⅲ的化合物。产量：28g，收率：97.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.770(m,1H),6.616(m,2H),4.806(t,J＝5.2Hz,1H),3.960(d,J＝5.2Hz,2H),3.790(s,3H),3.725(m,2H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ABT‑199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，

【技术特征摘要】
1.一种ABT-199中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅺ，其特征在于，该方法包括使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯作为原料，经缩合、消除、加成、环合、去保护、水解再酯化共7步反应，最终得到式Ⅺ的ABT-199中间体。2.根据权利要求1所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：S1、使用式Ⅰ的化合物4-氟水杨酸甲酯：与式Ⅱ的试剂进行缩合反应得式Ⅲ的化合物S2、式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行消除反应得式Ⅳ的化合物：S3、将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的试剂进行加成反应得式Ⅵ的化合物S4、将式Ⅵ的化合物与式Ⅶ的化合物经环合反应得式Ⅷ的化合物S5、将式Ⅷ的化合物去保护得式Ⅸ的化合物S6、将式Ⅸ的化合物水解脱羧后得式Ⅹ的化合物S7、将式Ⅹ的化合物进行酯化反应后得式Ⅺ的化合物其中，R1是甲基；R2，R3分别选自H、C1-C4的烷基中的任一种；R4选自卤素F、Cl、Br、I中的任一种。3.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：所述的R1为甲基，R2、R3为乙基，R4为卤素Br。4.根据权利要求2所述的一种ABT-199中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1的缩合反应中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、丙酮、乙腈中的任一种，反应温度为100至130℃，式Ⅱ试剂的用量为式Ⅰ化合物的1-3摩尔当量。5.根据权利要求2所述的一种ABT-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭少平，庄银枪，江辉，
申请(专利权)人：上海泓博智源医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31