叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种(4aS,7aS)‑叔丁基6‑苯甲基‑4‑氧亚基八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑1‑甲酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分三步，第一步，首先由化合物1（1‑叔‑丁基3‑乙基4‑氧亚基哌啶‑1,3‑二甲酸基酯）和2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物。本发明专利技术产物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。

The synthesis method of tert butyl benzene methyl 6 4 oxygen subunit eight hydrogen 1H pyrrolo [3,4 b] pyridine carboxylic acid ester

The invention relates to a (4aS, 7aS) synthesis method of tert butyl benzene methyl 6 4 oxygen subunit eight hydrogen 1H pyrrolo [3,4 pyridine b] 1 carbamate, which mainly solves the technical problem is not suitable for industrial synthesis method. The present invention is divided into three steps, the first step, first by the 1 compounds (1 tert butyl ethyl 3 4 oxygen subunit 1,3 piperidine two formic acid ester) and 2,3 5,6 two chloro two cyanide compounds in two solvents by benzoquinone ring reaction in 2 oxygen at six, second, under low temperature, N methoxymethyl N (San Jiaji Gui Jiaji) - joined the compound tetrahydrofuran solution 2 and three fluorine acetic acid, the reaction at room temperature overnight to get compound 3, third, 3 compounds in hydrochloric acid reflux overnight to get the final compound. The invention is widely used in pharmaceutical chemistry and organic synthesis.

【技术实现步骤摘要】
叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法
本专利技术涉及化合物叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶甲酸酯的合成方法，即(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。
技术介绍
化合物(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯（CAS:1310381-21-5）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本专利技术分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物4。反应式如下：第一步反应温度为室温；第二步所述低温为0-10摄氏度；第三步反应是用20%质量百分浓度盐酸做溶剂，化合物3在盐酸中先20摄氏度反应2小时，再回流过夜。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，通过三步合成(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯，该方法路线短，收率可达12%，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：氮气保护下，在16摄氏度下将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（(461g,2.03mol）的二氧六环（2.0L）溶液缓慢滴加到搅拌中的化合物1(500g,1.85mol)的二氧六环溶液中。混合物在16摄氏度搅拌过夜。TLC（DCM/MeOH体积比=20/1,Rf=0.5）显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼用二氧六环（500mLx2）洗涤。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（600mLx3）洗涤，得到白色固体化合物2(160g,收率35%)。氮气保护下，在0-10摄氏度将N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(321g,1.48mol)缓慢滴加到化合物2(200g,0.74mol)和TFA(25.0mL)的四氢呋喃溶液中。反应液回复到17摄氏度，搅拌过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1，Rf=0.6）显示反应完毕。反应液旋干，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1到60/1）得到黄色油化合物3(210g,收率70%)。将化合物3(60g,0.15mol)与盐酸（600mL，20%）混合并加热回流过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4）显示原料消耗完全。反应液冷却并减压蒸馏除去盐酸气，并用碳酸氢钠固体调pH=5~6。将Boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（500mL）溶液加入该混合物，18摄氏度搅拌1.5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6）显示反应完毕。反应液分液，水相用二氯甲烷（200mL*3）萃取。有机相合并用饱和食盐水（150mL*2）洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1~5/1），得到黄色油化合物4(25g,收率50%)。1CDCl3δ7.39-7.22(m,1H),4.97(br.s.,1H),4.24(d,J=7.1Hz,1H),3.70-3.61(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.37(t,J=10.6Hz,1H),3.09(br.s.,1H),2.93-2.78(m,2H),2.72-2.40(m,4H),1.54-1.42(m,9H)。实施例2：氮气保护下，在25摄氏度度下将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（(400g,1.77mol）的二氧六环（1.0L）溶液缓慢滴加到搅拌中的化合物1(430g,1.61mol)的二氧六环（3.0L）溶液中。混合物在25摄氏度搅拌过夜。TLC（DCM/MeOH体积比=20/1,Rf=0.5）显示原料消耗完全。反应液过滤，滤饼用二氧六环（500mLx2）洗涤。母液合并并旋干得粗品。粗品用乙醇（500mLx3）洗涤，得到白色固体化合物2(145g,36%)。氮气保护下，在0-10摄氏度将N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺(232g,1.06mol)缓慢滴加到化合物2(145g,0.53mol)和TFA(18.0mL)的四氢呋喃溶液中。反应液回复到20摄氏度，搅拌过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1，Rf=0.6）显示反应完毕。反应液旋干，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=100/1到60/1）得到黄色油化合物3(150g,67%)。将化合物3(50g,0.13mol)与盐酸（500mL，20%）混合，先20摄氏度反应2小时，再加热回流过夜。TLC（石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.4）显示原料消耗完全。反应液冷却并减压蒸馏除去盐酸气，并用碳酸氢钠固体调pH=5~6。将Boc酸酐(65g,0.3mol)的二氯甲烷（400mL）溶液加入该混合物，18摄氏度搅拌1.5小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯，Rf=0.6）显示反应完毕。反应液分液，水相用二氯甲烷（200mL*3）萃取。有机相合并用饱和食盐水（150mL*2）洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干。所得粗品用硅胶柱色谱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1~5/1），得到黄色油化合物4(23g,55%)。1CDCl3δ7.39-7.22(m,1H),4.97(br.s.,1H),4.24(d,J=7.1Hz,1H),3.70-3.61(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.37(t,J=10.6Hz,1H),3.09(br.s.,1H),2.93-2.78(m,2H),2.72-2.40(m,4H),1.54-1.42(m,9H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(4aS,7aS)‑叔丁基 6‑苯甲基‑4‑氧亚基八氢‑1H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶‑1‑甲酸酯的合成方法，本专利技术分三步，第一步，首先由化合物1和2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N‑甲氧基甲基‑N‑(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物4，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种(4aS,7aS)-叔丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌在溶剂二氧六环中室温反应得到化合物2，第二步，低温下，N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅甲基)苄胺加入化合物2与三氟乙酸的四氢呋喃溶液中，室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3在盐酸中回流过夜得到最终化合物4，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种(4aS,7aS)-叔-丁基6-苯甲基-4-氧亚基八氢-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐学芹，周强，于凌波，王瑞琪，刘月领，何燕平，焦家盛，安自强，吴艳，徐富军，马汝建，
申请(专利权)人：天津药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12