一种7-甲基-1H-吲哚-5-羧酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种7

【技术实现步骤摘要】
一种7
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体合成领域，特别涉及一种7
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸的合成方法。

技术介绍

[0002]7‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸作为重要的化学中间体，有非常广泛的用途。7
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑ꢀ
羧酸的结构为：
[0003][0004]已有报道中7
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸的合成方法有两种：一种方法是以3
‑
甲基
‑4‑
氨基苯甲酸甲酯为底物通过碘代、Sonogashira偶联、合环、水解得到，共4步总收率38％，相关文献：[Journal of Organic Chemistry,1996,vol.61,#17,p.5804
‑
5812]。这个方法工艺路线长，用到昂贵的钯催化剂，总收率较低。第二种方法是以7
‑
溴
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸甲酯为底物，通过和甲基硼酸在钯催化下发生Suzuki偶联反应，然后水解得到，共两步专利中未提到路线收率，相关专利：US2012077797A1。这个方法底物昂贵并且同样用到昂贵的钯催化剂，文献报道的量小收率低。

技术实现思路

[0005]本专利技术要解决的技术问题是提供一种7
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸的制备方法，技术路线如下：
[0006][0007]为解决上述技术问题，本专利技术提供的一种7
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甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸的合成方法，其特征在于，将底物3
‑
甲基
‑4‑
硝基苯甲酸加入到反应溶剂中，在氮气保护的情况下将反应降到零下低温，在所述零下低温将乙烯基溴化镁加到所述反应中，搅拌0.5h～2h，然后自然升温到 15℃～20℃，淬灭反应后经过纯化处理得到产物7
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸。
[0008]具体的，所述底物和所述反应溶剂的质量体积比(m:V)为1:10～1:30。
[0009]具体的，所述乙烯基溴化镁是1mol/L四氢呋喃溶液。
[0010]具体的，所述底物和所述乙烯基溴化镁的投料摩尔比为1：(3～10)。
[0011]具体的，所述反应溶剂选自四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃的任意一种或多种。
[0012]具体的，所述零下低温是
‑
70℃～
‑
65℃。
[0013]具体的，所述淬灭反应是将所述反应体系加到氯化铵水溶液中淬灭。
[0014]具体的，所述氯化铵水溶液的浓度是20％m/v。
[0015]具体的，所述纯化处理是用50mL乙酸乙酯萃取两遍后合并有机相，有机相再用50mL 氯化钠水溶液(20％m/v)洗一次，最后有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩，再用柱层析法进行纯化，浓缩馏分得到所述产物。
[0016]具体的，所述柱层析采用SiO2柱，采用石油醚/乙酸乙酯的体积比是5:1～1:1。
[0017]具体的，所述惰性氛围是指所述反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
[0018]本专利技术中以3
‑
甲基
‑4‑
硝基苯甲酸为底物，和乙烯基溴化镁反应得到目标产物。与采用常规的Sonogashira偶联或者Suzuki偶联反应相比，避免了昂贵钯催化剂的使用，成本降低更经济，并且简化路线，从多步法变为一步法，提高了总反应收率。
具体实施方式
[0020]下面，对本专利技术中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0021]实施例一
[0022]将底物3
‑
甲基
‑4‑
硝基苯甲酸(10.0g,1eq)加入到THF(200mL)中，氮气保护的情况下将反应体系降温到
‑
70℃～
‑
65℃，在此温度范围内将乙烯基溴化镁(220mL,4eq， 1mol/L THF溶液)加到反应体系中，在此温度下搅拌半小时后自然升温到15℃～20℃。在 15℃～20℃条件下将反应体系加到氯化铵水溶液(20％m/v)中，用50mL的乙酸乙酯萃取两遍后合并有机相，有机相再用50mL氯化钠水溶液(20％m/v)洗一次，最后用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，再用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯5:1～1:1)进行纯化，浓缩馏分得到浅灰色固体(6.8g，收率58.4％，纯度90％)。
[0023]产物的核磁如下：1H NMR:(400MHz,MeOD)δ:8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J＝3.2 Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),2.53(s,3H)
[0024][0025]实施例二
[0026]将底物3
‑
甲基
‑4‑
硝基苯甲酸(10.0g,1eq)加入到THF(200mL)中，氮气保护的情况下将反应体系降温到
‑
70℃～
‑
65℃，在此温度范围内将乙烯基溴化镁(276mL,5eq， 1mol/L THF溶液)加到反应体系中，在此温度下搅拌半小时后自然升温到15℃～20℃。在 15℃～20℃条件下将反应体系加到氯化铵水溶液(20％m/v)中，用50mL的乙酸乙酯萃取两遍后合并有机相，有机相再用50mL氯化钠水溶液(20％m/v)洗一次，最后用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，再用柱层析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯5:1～1:1)进行纯化，浓缩馏分得到浅灰色固体(7.1g，收率61％，纯度90％)。
[0027]产物的核磁如下：1H NMR:(400MHz,MeOD)δ:8.17(s,1H),7.60(s,1H),7.31(d,J＝3.2 Hz,1H),6.56(d,J＝3.2Hz,1H),2.53(s,3H)
[0028][0029]实施例三
[0030]将底物3
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甲基
‑4‑
硝基苯甲酸(10.0g,1eq)加入到THF(200mL)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
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甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸的合成方法，其特征在于，将底物3
‑
甲基
‑4‑
硝基苯甲酸加入到反应溶剂中，在惰性氛围下将反应降到零下低温，在所述零下低温将乙烯基溴化镁加到所述反应中，搅拌0.5h～2h，然后自然升温到15℃～20℃，淬灭反应后经过纯化处理得到产物7
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑5‑
羧酸。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述底物和所述反应溶剂的质量体积比(m:V)为1:10～1:30。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述乙烯基溴化镁是1mol/L四氢呋喃溶液。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述底物和所述乙烯基溴化镁的投料摩尔比为1：(3～10)。5.根据权利要求1所述的合...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘长超，贾晓强，高仁庆，尹云星，
申请(专利权)人：天津药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：