具有药物活性的哌啶磺酰胺‑钙配合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有药物活性的哌啶磺酰胺‑钙配合物的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：

Piperidine calcium preparation method with sulfonamide compounds having pharmacological activity

The invention discloses a method for preparing piperidine sulfonamide drugs with active calcium complexes, belonging to the technical field of pharmaceutical synthesis. The technical proposal of the invention is as follows:

【技术实现步骤摘要】
具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物的制备方法
本专利技术属于药物化学的合成
，具体涉及一种具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物的制备方法。
技术介绍
含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。近年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为新型农药医药的研发提供了极其广阔的应用前景。哌啶衍生物是重要的农药和医药中间体，比如在农药行业中可以合成一种名为哌草丹的稻田除草剂，它是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，具有很大的发展空间；在医药行业可以用于合成盐酸乙酰罗沙替丁(是一种消化系统药物)，双密达莫心(是一种血管疾病药物)等。磺酰胺类化合物也具有广泛的生物活性，因为磺酰基具有较强的吸电子效应使得磺酰胺酸性较强，争强了其氢键供体的性质，并且磺酰基可以提供可配位的孤对电子，具有氢键受体的性质，有利于提高不对称反应中的对映选择性，能够与特定的靶点蛋白进行作用，表现出良好的生物活性；然而，针对同时具有这两种基团的化合物的研究并不是很多，因此，探索同时具有这两种基团的新型化合物对于合成新的农药及医药等先导化合物具有重要的现实意义。本课题组设计并合成了一系列新型药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物，并对其进行了相关活性测试。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种合成方法简单，分子结构新颖的具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物制备方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型的具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物制备方法，其特征在于具体步骤为：A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物E、在弱酸条件下，加热选择性的脱去酯基，得到化合物F、在催化剂和氧化剂作用下，亚氨基醇被氧化后经双键重排成酰胺得到化合物G、在三氯氧磷作用下使羟基变为氯得到化合物H、在碳酸铯作用下与碘甲烷反应得到化合物I、在磷酸钾作用下与邻氟苯硼酸反应生成J、脱去Boc基团得到化合物K、与对氨基苯磺酸在碱性条件，同时发生磺酰化和脱甲基反应得到L、化合物与氯化钙进行配位反应得到、进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮进一步限定，步骤B的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶进一步限定，步骤C的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的DCM中，再加入1.05eq的TEA，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的DCM稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶进一步限定，步骤D的具体过程为：把1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的THF中，再分批加入2.0eq的t-BuOK，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品进一步限定，步骤E的具体过程为：在甲醇中，加入20eq吡啶氢溴酸盐，再分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干反应溶剂，再用乙醚洗涤，真空干燥得到类白色固体进一步限定，步骤F的具体过程为：在无水四氢呋喃中，加入1eq的再加入0.1eq的[Rh(COD)Cl]2和0.5eq的儿萘酚硼烷，氮气保护反应体系，升温至回流，反应一段时间后，过滤反应液，蒸除溶剂四氢呋喃，加入一定量的甲醇后再加入一定量的双氧水，室温搅拌一段时间后，蒸除反应溶剂，用稀盐酸调节反应液的pH为4～5，用氯仿萃取反应液，蒸除溶剂后得到进一步限定，步骤G的具体过程为：向5eqPOCl3中分批加入1.0eq的加热至100℃，反应过夜，旋干POCl3得到红色油状产物进一步限定，步骤H的具体过程为：把1.0eq的加入到10倍体积的DMF中，再加入1.5eq的Cs2CO3，1.3eq的碘化钾，室温反应过夜，加入冰水淬灭反应液，乙酸乙酯萃取反应液，氯化钠溶液洗涤，干燥，旋干，再用乙醚打浆，过滤，真空干燥得到白色固体进一步限定，步骤I的具体过程为：将1.0eq的加入到20倍体积的THF中，再加入3eq的1mol/L的磷酸钾和1.2eq的邻氟苯硼酸，加热至100℃，反应过夜，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后柱层析分离得到进一步限定，步骤J的具体过程为：1.0eq的加入到10倍体积的甲醇和10体积的12mol/L的HCl/1,4-二氧六环中，室温反应过夜，旋干，乙醚洗涤，得到进一步限定，步骤K的具体过程为：在反应瓶中，把加入到DMF中，再加入三乙胺和对氨基苯磺酸，加热到70℃，反应一段时间得到化合物进一步优选，步骤L的具体过程为：向安装有搅拌装置的超声波反应容器中通入氮气，然后加入溶有的二氯甲烷溶液，加入氨水后，于25℃向超声波反应容器中滴加溶有氯化钙的甲醇溶液，滴加过程中开启搅拌装置和超声波发生装置，超声波发生装置的设定频率为80KHz，滴加完后溶液为澄清状态，停止搅拌，保持超声波发生装置继续工作，降温至0℃静置反应液，打开超声波反应容器上的排气孔，保持通入的氮气从排气孔排出，使氮气伴随反应溶剂排出超声波反应容器，有无色晶体析出，5h后析晶完全，抽滤反应液，滤饼用甲醇洗涤多次以洗去多余的氯化亚锡，滤饼在室温下晾干后得到本专利技术所述的具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物的合成路线为：本专利技术通过对哌啶酮分子进行了改造，合成了一种具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物并进行了活性测试，发现该配合物对抗血小板聚集具有良好效果。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1在反应瓶中，把N-Boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200mL中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇钾22g(0.2mol)，加热至70℃反应1h，冷却至室本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有药物活性的哌啶磺酰胺‑钙配合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、N‑Boc‑4‑哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑哌啶酮；B、N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基‑3‑烯‑哌啶；C、N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基‑3‑烯‑哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基甲酰乙酸乙酯‑3‑烯‑哌啶；D、N‑Boc‑3‑甲酸甲酯‑4‑氨基甲酰乙酸乙酯‑3‑烯‑哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物

【技术特征摘要】
1.具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、N-Boc-4-哌啶酮与碳酸二甲酯在叔丁醇钾的作用下反应得到N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮；B、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸铵作用下，酮羰基氧化还原成氨基，得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶；C、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶与氯甲酰乙酸乙酯在TEA作用下发生取代反应得到化合物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶；D、N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇钾的作用下发生分子内成环得到化合物然后在酸性条件下该化合物进行分子内氢转移和羰基还原得到化合物E、在弱酸条件下，加热选择性的脱去酯基，得到化合物F、在催化剂和氧化剂作用下，亚氨基醇被氧化后经双键重排成酰胺得到化合物G、在三氯氧磷作用下使羟基变为氯得到化合物H、在碳酸铯作用下与碘甲烷反应得到化合物I、在磷酸钾作用下与邻氟苯硼酸反应生成J、脱去Boc基团得到化合物K、与对氨基苯磺酸在碱性条件，同时发生磺酰化和脱甲基反应得到L、化合物与氯化钙进行配位反应得到、2.根据权利要求1所述的具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应瓶中，把1eq的N-Boc-4-哌啶酮加入到10V体积的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇钾，加热至70℃反应1h，冷却至室温，加水淬灭，用1mol/L的HCl调节反应液pH为7，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮；步骤B的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍体积的甲醇中，再加入3eq的乙酸铵，反应过夜，旋干甲醇，加入3倍体积的水，二氯甲烷萃取反应液后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到红的油状液体N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶。3.根据权利要求1所述的具有药物活性的哌啶磺酰胺-钙配合物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：将1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍体积的DCM中，再加入1.05eq的TEA，冷却至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室温反应过夜，再加入8倍体积的DCM稀释反应液，水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干既得红色油状产物N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶；步骤D的具体过程为：把1eq的N-Boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍体积的THF中，再分批加入2.0eq的t-BuOK，反应温度控制在小于25℃，反应1h后加入冰水淬灭，用2mol/L的HCl调节反应液pH为3，过滤，真空干燥得到类白色固体产品4.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：王会琴，
申请(专利权)人：王会琴，
类型：发明
国别省市：河南,41