用于预测初次不利事件的生物标志物制造技术

本发明专利技术涉及用于预测初次不利事件的生物标志物。更具体而言，本发明专利技术的主题是用于预测初次冠状血管和心血管事件的测定方法和体外方法，以及可用于其中的生物标志物。

Biomarkers used to predict initial adverse events

The present invention relates to biomarkers for predicting first adverse events. More specifically, the subject of the present invention is a method and an in vitro method for predicting primary coronary and cardiovascular events, and biomarkers available for use therein.

【技术实现步骤摘要】
用于预测初次不利事件的生物标志物本申请为国际申请日2009年10月7日、国际申请号PCT/EP2009/007301于2011年4月7日进入中国国家阶段、申请号200980139928.5、专利技术名称“用于预测初次不利事件的生物标志物”的分案申请。
本专利技术涉及对象中初次不利事件的预测、诊断测定方法及其应用。
技术介绍
心血管疾病的有效预防依赖于风险个体的准确鉴定，但是心血管事件经常发生在传统风险因子载荷低的个体中(KhotUN等：“冠心病患者中常规风险因子的流行性”(Prevalenceofconventionalriskfactorsinpatientswithcoronaryheartdisease)，JAMA，2003；290:898-904)。因此，近年来，潜在地使用血液循环中的生物标志物以扩大常规风险评估，吸引了越来越多的注意。然而，当前的研究在生物标志物用于心血管风险预测的功效方面得出不同的结论。一些报告指出，生物标志物例如C反应蛋白(CRP)和N端前B型利尿钠肽(NT-proBNP)有助于风险预测(RidkerPM等：“用于在妇女中评估全面心血管风险的改进算法的开发和验证：Reynolds风险评分”(Developmentandvalidationofimprovedalgorithmsfortheassessmentofglobalcardiovascularriskinwomen:theReynoldsRiskScore)，JAMA，2007；297:611-619；ZetheliusB等：“使用多种生物标志物改进心血管疾病引起的死亡的预测”(Useofmultiplebiomarkerstoimprovethepredictionofdeathfromcardiovascularcauses)，NEnglJMed.2008；358:2107-2116)，而其他研究的结论则是这些生物标志物对增加信息的贡献相当小(FolsomAR等：“使用C反应蛋白和其他新风险标志物增加冠心病风险预测的评估：社区研究中的动脉粥样硬化风险”(AnassessmentofincrementalcoronaryriskpredictionusingC-reactiveproteinandothernovelriskmarkers:theatherosclerosisriskincommunitiesstudy)，ArchInternMed.2006；166:1368-1373；WangTJ等：“多种生物标志物用于预测初次重大心血管事件和死亡”(Multiplebiomarkersforthepredictionoffirstmajorcardiovasculareventsanddeath)，NEnglJMed.2006；355:2631-2639)。许多因素影响生物标志物预测结果的好坏，包括所研究的群体和所选的具体生物标志物。聚焦于老年或高风险群体的研究通常得出生物标志物性能的良好估计(ZetheliusB等：“使用多种生物标志物改进心血管疾病引起的死亡的预测”(Useofmultiplebiomarkerstoimprovethepredictionofdeathfromcardiovascularcauses)，NEnglJMed.2008；358:2107-2116；BlankenbergS等：“在心脏结果预防评估(HOPE)研究中多种生物标志物和N端前脑利尿钠肽在使用常规风险因子预测复发心血管事件的情形下的比较性影响”(ComparativeimpactofmultiplebiomarkersandN-Terminalpro-brainnatriureticpeptideinthecontextofconventionalriskfactorsforthepredictionofrecurrentcardiovasculareventsintheHeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)Study.Circulation.2006；114:201-208)，但是对新风险标志物的最大需求存在于低到中风险群体中，对于这些群体来说数据最为冲突(deLemosJA,Lloyd-JonesDM：“用于心血管风险评估的多种生物标志物组”(Multiplebiomarkerpanelsforcardiovascularriskassessment.NEnglJMed.2008；358:2172-2174)。对于用于评估新生物标志物的统计学判据来说，广范接受的是基本关联性度量例如风险比或优势比不足以评估预后功效，但是对于使用何种度量存在争论(CookNR：“受试者工作特性曲线在风险预测中的使用和误用”(Useandmisuseofthereceiveroperatingcharacteristiccurveinriskprediction)，Circulation.2007；115:928-935)。较新的标准评估生物标志物为患者指派临床风险类别的恰当性(RidkerPM等：“用于在妇女中评估全面心血管风险的改进算法的开发和验证：Reynolds风险评分”(Developmentandvalidationofimprovedalgorithmsfortheassessmentofglobalcardiovascularriskinwomen:theReynoldsRiskScore)，JAMA，2007；297:611-619；PencinaMJ等：“评估新标志物的增加预测能力：从ROC曲线下面积到重新分类等”(Evaluatingtheaddedpredictiveabilityofanewmarker:fromareaundertheROCcurvetoreclassificationandbeyond)，StatMed.2008；27:157-172)，但是只有几项研究引入了这些标准(ZetheliusB等：“使用多种生物标志物改进心血管疾病引起的死亡的预测”(Useofmultiplebiomarkerstoimprovethepredictionofdeathfromcardiovascularcauses)，NEnglJMed.2008；358:2107-2116)。另一个重要的考虑因素是生物标志物的选择。尽管几种生物标志物在针对传统风险因子进行调整后一致地预测了心血管事件(VasanRS.：“心血管疾病的生物标志物：分子基础和实践考虑”(Biomarkersofcardiovasculardisease:molecularbasisandpracticalconsiderations)，Circulation.2006；113:2335-2362)，但很少有初级预防研究同时引入多种提供信息的生物标志物，而这种方法对于提供增加的信息来说具有最大前景(deLemosJA,Lloyd-JonesDM：“用于心血管风险评估的多种生物标志物组”(Multiplebiomarkerpanelsforcardiovascularriskassessment.NE本文档来自技高网...

【技术保护点】
肾上腺髓质素原或其至少12个氨基酸的片段在制备药剂中的应用，所述药剂用于在健康对象中预测发生不利事件的风险或鉴定具有发生不利事件的提高风险的健康对象，其中所述预测包含：·测定从所述健康对象获得的样品中肾上腺髓质素原或其至少12个氨基酸的片段的水平；以及·使用所述肾上腺髓质素原或其片段的水平预测初次不利事件或由其推断发生初次不利事件的风险，其中当所述肾上腺髓质素原或其片段的水平高于预定阈值时，所述健康对象具有增加的发生初次不利事件的风险，并且其中所述阈值在0.4至0.6nmol/L范围内；其中所述不利事件是心血管事件，以及所述健康对象以前不具有心血管事件，并且其中附加地测定选自下列的至少一种临床参数：年龄、性别、收缩压、舒张压、抗高血压治疗、体重指数、糖尿病的存在、当前吸烟。

【技术特征摘要】
2008.10.07 EP 08166038.31.肾上腺髓质素原或其至少12个氨基酸的片段在制备药剂中的应用，所述药剂用于在健康对象中预测发生不利事件的风险或鉴定具有发生不利事件的提高风险的健康对象，其中所述预测包含：·测定从所述健康对象获得的样品中肾上腺髓质素原或其至少12个氨基酸的片段的水平；以及·使用所述肾上腺髓质素原或其片段的水平预测初次不利事件或由其推断发生初次不利事件的风险，其中当所述肾上腺髓质素原或其片段的水平高于预定阈值时，所述健康对象具有增加的发生初次不利事件的风险，并且其中所述阈值在0.4至0.6nmol/L范围内；其中所述不利事件是心血管事件，以及所述健康对象以前不具有心血管事件，并且其中附加地测定选自下列的至少一种临床参数：年龄、性别、收缩压、舒张压、抗高血压治疗、体重指数、糖尿病的存在、当前吸烟。2.权利要求1的应用，其中所述不利事件是冠状血管事件。3.权利要求1的应用，其中所述阈值是0.52nmol/L。4.权利要求1至3任一项的应用，其中对象是具有低负荷传统风险因子的对象，所述传统风险因子选自：吸烟、糖尿病、高脂血症、高血压、高体重指数、男性、抗高血压治疗和年龄。5.权利要求1至3任一项的应用，其中测定肾上腺髓质素原或其片段的水平并将其用作单一标志物。6.权利要求1至3任一项的应用，其中对象中初次不利事件的预测或具有发生初次不利事件的提高风险的对象的鉴定，通过附加地测定和使用至少一种其他标志物的水平来改进，所述其他标志物选自：CRP、LpLA2、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和A型与B型利尿钠肽及其前体和片段、甘油三酯、HDL胆固醇或其亚组分、LDL胆固醇或其亚组分、GDF15、ST2、降钙素原及其片段、血管加压素原及其片段、内皮素原-1及其片段。7.权利要求6的应用，其中A型与B型利尿钠肽的前体和片段包括ANP、proANP、NT-proANP、MR-proANP、BNP、proBNP和NT-proBNP，血管加压素原的片段包括和肽素、血管加压素和神经垂体激素运载蛋白，以及内皮素原-1的片段包括CT-pr...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯·贝格曼，约阿希姆·斯特鲁克，奥勒·米兰德，克里斯托弗·牛顿陈，托马斯·J·王，
申请(专利权)人：BRAHMS有限公司，通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE