本发明专利技术公开了MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，属于甘露聚糖结合凝集素的新用途技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，其中Th17细胞引发疾病包括自身免疫性疾病、过敏性疾病和感染性疾病。本发明专利技术突显出MBL的一种新功能，不仅在天然免疫中发挥重要作用，而且能够抑制促炎性Th17细胞的诱导分化，是治疗多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的新靶点。
Application of MBL in preparing medicine for preventing or treating Th17 cell disease
The invention discloses the application of MBL in preparing medicine for preventing or treating Th17 cell disease, and belongs to the technical field of mannan binding lectin. Key points of the technical scheme of the invention is: MBL in preparation for prevention or treatment of Th17 cells caused by disease in drug application, including Th17 cell related disorders including autoimmune diseases, allergic diseases and infectious diseases. The present invention reveals a new function of MBL, not only play an important role in innate immunity, and can inhibit the differentiation of pro-inflammatory Th17 cells, is a new target for the treatment of various autoimmune diseases and inflammatory diseases.
【技术实现步骤摘要】
MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用
本专利技术涉及甘露聚糖结合凝集素的新用途
，具体涉及MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用。
技术介绍
甘露聚糖结合凝集素（mannan-bindinglectin，MBL）是一种急性时相反应蛋白，主要由肝细胞分泌，为C型凝集素超家族中胶凝素（collectins）家族成员，属于Ca+依赖型的凝集素。人类MBL基因位于10q11-q21染色体上，MBL肽链由229个氨基酸残基组成，成熟的MBL有四个结构域，自N端至C端依次为富含半胱氨酸的N端区、胶原样区、颈区以及能够进行糖类识别的C区。MBL是天然免疫系统中一个关键的可溶性模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR），可以选择性识别多种病原体（如细菌、真菌、病毒、寄生虫）表面的糖结构，通过激活补体凝集素途径，发挥溶破和间接调理作用；或通过与吞噬细胞表面胶凝受体结合，发挥直接调理作用，从而保护机体免受病原体的侵害。研究表明，正常人血清中MBL浓度约为0.01-10mg/L，MBL作为一种急性期反应蛋白，在应急状态下，其浓度可升高3倍以上。MBL被称为“天然免疫系统中的关键分子”，其在机体免疫系统中发挥着重要作用。研究已证实MBL缺陷是人类最常见的免疫缺陷状态，主要由MBL-2启动子基因和结构基因第一外显子的多态性所致。MBL缺陷使血清中MBL浓度水平明显降低，机体处于免疫缺陷状态，极易感染，情况严重者会危及生命。研究表明，MBL缺陷与多种感染性疾病密切相关，特别是在机体合并其它免疫功能低下时（如在HIV感染的患者中、肿瘤患者进行药物化疗后、儿童时期），其表现得更加明显；MBL缺陷与多种自身免疫病密切相关，如MBL缺陷与系统性红斑性狼疮（SLE）密切相关；MBL缺陷可能利于自身免疫复合物的沉积，激活补体经典途径，导致关节损伤，从而引发类风湿关节炎（RA）；MBL与心血管疾病如动脉粥样硬化也密切相关；MBL与糖尿病的发生发展也是密切相关的。随着对MBL的深入研究，发现其不仅作为天然免疫系统中的关键分子，在补体的第三种途径（即甘露聚糖结合凝集素途径）中发挥着重要作用，而且在适应性免疫系统中也发挥着极其重要的作用。体外研究发现，用MBL预处理HIV-1可100%抑制HIV感染CD4+的H9淋巴细胞；高浓度的MBL（10-50mg/L）能够显著抑制B淋巴系Raji细胞的生长；MBL可以抑制白假丝酵母菌（C.albicans）诱导的HTP1/CD14细胞产生TNF-α和IL-8。因此，深入研究MBL在适应性免疫系统中的作用，具有重要的科学意义和潜在的医学实践意义。在适应性免疫应答反应中T淋巴细胞是主要的参与者，最初研究发现CD4+T细胞分为经典的Th1细胞、Th2细胞和调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）三个亚群。Th1细胞主要通过分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子控制细胞内病原体（细菌和病毒）的感染，Th1细胞与各种自身免疫病有关；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子控制寄生虫和其它细胞外微生物的感染，部分介导过敏反应；Treg细胞主要在维持机体免疫平衡中起重要作用。随着研究的不断深入，人们发现以上几种T细胞并不能完全解释一些自身免疫性疾病，感染和过敏反应等一些疾病的发病机制。近年来研究发现一种不同于Th1细胞、Th2细胞和Treg细胞独立的CD4+T细胞，越来越受到人们的关注，因其主要分泌IL-17细胞因子，被称为Th17细胞（Thelper17cells）。Th17细胞在维持机体平衡中起着举足轻重的作用。研究发现在一些鼠自身免疫性疾病的模型中和一些自身免疫病患者中，均发现Th17细胞数量增高，如实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）、胶原诱导的关节炎（CIA）、系统性红斑性狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、哮喘等。这些研究成果表明，对Th17细胞进行干预，可能是治疗多种自身免疫性疾病和一些炎症性疾病的靶目标。近年来研究发现，Th17细胞作为一种促炎性的CD4+T细胞亚群，在慢性炎症、自身免疫性疾病、肿瘤以及感染性疾病中均发挥重要作用。研究表明，核孤儿受体γt（theorphannuclearreceptorRORγt）是Th17细胞分化的关键转录因子，促进人类Th17细胞分化的特异性转录因子是RORc，而转化生长因子TGF-β1（TransformingGrowthFactor-β1）、IL-6、IL-21和IL-23对Th17细胞诱导分化中至关重要。因此，寻找新的抑制Th17细胞分化因素，对于治疗多种自身免疫性疾病具有重要的科学意义和临床医学实践意义。如果想减少Th17细胞的数量，除了阻断其特异性核转录因子RORγt的表达以及减少诱导其分化的几种细胞因子，是否还有其它未知的能够抑制Th17细胞的分化的因素亟待进一步深入研究。近年来本课题组一直从事MBL免疫调节相关研究，研究发现，低浓度MBL（生理浓度，1mg/L）对树突状细胞（DC）分化成熟起促进作用，增强免疫应答；高浓度MBL（超生理浓度，10mg/L）明显抑制B淋巴系Raji细胞的生长；高浓度MBL（超生理浓度，10mg/L）可以抑制白假丝酵母菌（C.albicans）诱导的HTP1/CD14细胞产生TNF-α和IL-8。这些研究结果均表明，MBL在免疫调节中起着不同的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提出了MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，主要探讨了MBL对CD4+T细胞向Th17细胞诱导分化的影响，结果表明MBL可以直接抑制CD4+T细胞向Th17细胞诱导分化，这不仅是在理论上有显著性突破（在此之前从未有关MBL诱导Th17细胞的文献报道），而且具有潜在的临床医学意义，为治疗Th17细胞引起的自身免疫性疾病、过敏性疾病和感染性疾病提供了一种新的治疗途径。本专利技术为实现上述目的采用如下技术方案，MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，Th17细胞引发疾病包括自身免疫性疾病、过敏性疾病和感染性疾病，其中自身免疫性疾病包括系统性红斑性狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症、Graves病和糖尿病肾病，过敏性疾病包括支气管哮喘、过敏性紫癜和过敏性鼻炎，感染性疾病包括慢性乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、HIV感染和HBV宫内感染。进一步优选，所述MBL通过抑制CD4+T细胞向Th17细胞诱导分化实现药物的功效。进一步优选，所述MBL为联合应用配体和单克隆抗体亲和层析纯化人血浆天然MBL蛋白。进一步优选，所述MBL的浓度高于其在体内的生理浓度。进一步优选，所述MBL的浓度为10ng/mL。本专利技术具有以下优点：1、本专利技术采用的血标本来源是脐带血，相比于外周血而言，脐带血更容易获得，而且采集的量相对来说较多，脐带血中还有大量造血干细胞，更容易诱导分化；2、本专利技术通过探索得到了调节Th17细胞诱导分化的新因素，即MBL直接抑制CD4+T细胞向Th17细胞诱导分化；3、本专利技术中流式细胞术检测的是Th17细胞特异性的转录因子RORγt抗体，相对于检测IL-17A抗体（IL-17A主要是Th17细胞分泌的）本文档来自技高网...
【技术保护点】
MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，其中Th17细胞引发疾病包括自身免疫性疾病、过敏性疾病和感染性疾病。
【技术特征摘要】
1.MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，其中Th17细胞引发疾病包括自身免疫性疾病、过敏性疾病和感染性疾病。2.根据权利要求1所述的MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，其特征在于：所述MBL通过抑制CD4+T细胞向Th17细胞诱导分化实现药物的功效。3.根据权利要求1所述的MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，其特征在于：所述自身免疫性疾病包括系统性红斑性狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症、Graves病和糖尿病肾病。4.根据权利要求1所述的MBL在制备预防或治疗Th17细胞引发疾病药物中的应用，其特征在于：所述过敏性疾病包括支气管哮喘、过敏性紫癜...
【专利技术属性】
技术研发人员：王明永，王凡平，陈晨，穆永慧，王帅，杨帆，王向鹏，张晓琴，郭庆合，段巨洪，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南,41
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