半乳糖凝集素免疫疗法制造技术

本发明专利技术提供通过调节哺乳动物中的半乳糖凝集素‑9活性来调节哺乳动物的免疫力的方法。促进或增强免疫力可以通过激活或刺激哺乳动物中的半乳糖凝集素‑9活性来实现，例如通过向哺乳动物施用半乳糖凝集素‑9激动剂。该激动剂可以是多聚体可溶性PD‑L2或结合半乳糖凝集素‑9的激动剂抗体。抑制或阻止免疫力可以通过抑制或阻断哺乳动物中的半乳糖凝集素‑9活性来实现，例如通过施用结合半乳糖凝集素‑9或者阻止或抑制PD‑L2多聚化和/或与半乳糖凝集素‑9结合的拮抗剂抗体或抗体片段。上述方法可适用于对预防或治疗对半乳糖凝集素‑9活性的调节有反应的疾病、紊乱或病症。还提供了设计、筛选、工程化或以其它方式产生可用于通过调节半乳糖凝集素‑9活性而调节免疫力的半乳糖凝集素‑9激动剂、抑制剂或拮抗剂的方法。

Galactose lectin immunotherapy

The invention provides a method by adjusting the mammalian galectin 9 activity to regulate the immunity of mammals. To promote or enhance immunity can be achieved through activation or stimulation in mammalian galectin 9 activity, for example, by administering to a mammal galectin 9 agonist. The agonist is a multimeric soluble PD L2 or with galectin 9 agonist antibody. Inhibiting or blocking immunity can be achieved through inhibit or block mammalian galectin 9 activity, for example by applying a combination of galectin 9 or to prevent or inhibit PD L2 oligomerization and / or antagonist antibody and galectin 9 binding or antibody fragment. The method can be applied for the prevention or treatment of galactose lectin 9 activity regulation of responsive disease, disorder or disease. Also provides design, screening, engineering or other methods that can be used to produce galectin 9 agonists, inhibitors or antagonists regulating immunity by regulating the galectin 9 activity and the.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素免疫疗法
本专利技术涉及免疫疗法。更具体地，本专利技术涉及靶向半乳糖凝集素-9以调节免疫应答且从而预防或治疗一种或多种疾病、紊乱或病症。
技术介绍
PD-1是已知下调T细胞功能的分子的大家族的成员。PD-1具有两个已知的配体PD-L1(B7-H1)(Dong等人，1999；Freeman等人，2000)和PD-L2(B7-DC)(Latchman等人，2001；Tseng等人，2001)，它们都属于B7共信号传导分子家族。可以在T细胞、B细胞、自然杀伤T细胞、树突细胞(DC)和活化的单核细胞上观察到PD-1的表达(Keir等人，2008)。PD-1不在静息T细胞上表达，但在活化时可诱导(Agata等人，1996)。PD-1连接的功能效应可以在T细胞活化后几小时内观察到，但PD-1细胞表面蛋白上调需要24小时(Chemnitz等人，2004)。当PD-1同时与T细胞受体信号结合时，它可以触发抑制性信号，虽然当PD-1单独交联时没有发生信号传导(Sharpe等人，2007)。一般而言，T细胞上的PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用控制外周T细胞耐受的诱导和维持，并且在对病原体或癌症的免疫应答期间负调节T细胞的增殖和细胞因子产生(Sharpe等人，2007)。PD-L2是PD-1的另一种配体，其通常被认为与PD-L1竞争结合PD-1。通常，PD-L2的免疫功能似乎与PD-L1的免疫功能重叠，并且似乎没有可归因于PD-L2本身的特定作用或功能。
技术实现思路
本专利技术至少部分地由于意想不到的发现半乳糖凝集素-9是PD-L2的受体而产生。因此，PD-L2的至少一些免疫学效应可以通过多聚体PD-L2与半乳糖凝集素-9的结合而不是通过PD-1来介导。因此，本专利技术广泛地涉及靶向半乳糖凝集素-9，从而调节免疫系统。在一个广义的实施方案中，本专利技术涉及通过激活或刺激半乳糖凝集素-9而促进或增强哺乳动物的免疫力。在另一个广义的实施方案中，本专利技术涉及通过抑制或阻断半乳糖凝集素-9而抑制或阻止哺乳动物的免疫力。本专利技术的一个方面提供了调节哺乳动物的免疫力的方法，包括调节哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性从而调节哺乳动物的免疫力的步骤。本专利技术的一个具体方面提供了促进或增强哺乳动物的免疫力的方法，包括激活或刺激哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性从而刺激或增强哺乳动物的免疫力的步骤。合适地，该方法包括向哺乳动物施用半乳糖凝集素-9激动剂从而激活或刺激哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。在一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用可溶性PD-L2或其生物学活性片段从而激活或刺激哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。合适地，可溶性PD-L2是包含n个单体的多聚体，其中n≥3。在一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用结合半乳糖凝集素-9的激动剂抗体或抗体片段从而激活或刺激哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。合适地，这刺激和/或启动Th1介导的免疫应答和/或免疫记忆。本专利技术的另一个具体方面提供了至少部分地抑制或阻止哺乳动物的免疫力的方法，包括至少部分地抑制或阻断哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性从而抑制或阻止哺乳动物的免疫力的步骤。合适地，该方法包括向哺乳动物施用半乳糖凝集素-9抑制剂或拮抗剂从而抑制或阻断哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。优选地，抑制剂或拮抗剂至少部分地阻止或干扰PD-L2和半乳糖凝集素-9之间的结合相互作用。在一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用可溶性半乳糖凝集素-9或其生物学活性片段从而抑制或阻断哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。在一个实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用结合半乳糖凝集素-9的拮抗剂抗体或抗体片段从而抑制或阻断哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。本专利技术的相关方面提供了治疗或预防哺乳动物的疾病、紊乱或病症的方法，包括调节哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性从而预防或治疗所述疾病或病症的步骤。在一个实施方案中，所述疾病、紊乱或病症对通过激活或刺激哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性促进或增强免疫力有反应。优选地，该方法包括向哺乳动物施用结合半乳糖凝集素-9的激动剂抗体或抗体片段从而激活或刺激哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。在另一个实施方案中，所述疾病、紊乱或病症对通过抑制或阻断哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性抑制或阻止免疫力有反应。在一个具体实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用可溶性半乳糖凝集素-9或其生物学活性片段从而抑制或阻断哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性的步骤。在另一个具体实施方案中，该方法包括向哺乳动物施用结合半乳糖凝集素-9的拮抗剂抗体或抗体片段从而抑制或阻断哺乳动物中的半乳糖凝集素-9活性的步骤。本专利技术的又另一方面提供了包含半乳糖凝集素-9激动剂和免疫原的组合物。合适地，该组合物是引发对该免疫原的免疫应答的免疫原性组合物或疫苗。免疫原可以是病原体(例如灭活病毒或减毒细菌)或病原体的分子组分。合适地，该组合物包含合适的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的另一方面提供了设计、筛选、工程化或以其他方式产生半乳糖凝集素-9激动剂、抑制剂或拮抗剂的方法，所述方法包括以下步骤：(i)确定候选分子是否为激活或刺激半乳糖凝集素-9活性且从而能够刺激或增强哺乳动物的免疫力的激动剂；或(ii)确定候选分子是否为阻断或抑制半乳糖凝集素-9活性且从而能够至少部分地抑制或阻止哺乳动物的免疫力的拮抗剂或抑制剂。在一个实施方案中，在步骤(i)中，候选分子模拟半乳糖凝集素-9的PD-L2刺激或激活。在一个实施方案中，在步骤(ii)中，候选分子阻断或抑制半乳糖凝集素-9的PD-L2刺激或激活。本专利技术的再另一方面提供根据前述方面的方法产生的半乳糖凝集素-9激动剂、抑制剂或拮抗剂。本专利技术的再另一方面提供了包含前述方面的半乳糖凝集素-9激动剂、抑制剂或拮抗剂的组合物。合适地，该组合物包含合适的载体、稀释剂或赋形剂。在整个本说明书中，除非另外指出，“包括”、“包含”和“含有”是概括地使用而不是排他地使用，使得所陈述的整数或整数组可以包括一个或多个其他非陈述的整数或整数组。如本文中所使用的，不定冠词例如“一”和“一个”并不指代或指定单一或单个元件，而是可以指代或指定一个或多个元件。附图说明图1：PD-1和PD-L1调节针对夏氏疟原虫(P.chabaudi)和约氏疟原虫YM(P.yoeliiYM)疟疾的保护性免疫。(a)WT小鼠(n≥9)和(b)PD-1KO小鼠群组感染非致死性105夏氏疟原虫或致死性104约氏疟原虫YMpRBC，每1-2天取血涂片以监测寄生虫血症。40天后，使所有存活的小鼠休息140天，并用相同的寄生虫(x刻度上的箭头)再次攻击。误差条：±S.E.M。对数标度突出亚临床感染。所有野生型小鼠在致死攻击的7天内死亡(c)将来自感染约氏疟原虫YM的B6WT(·)和PD-L1KO(▲)小鼠的总CD11c+DC转移到初始小鼠，其然后感染致死剂量的约氏疟原虫YM，并且每1-3天检查小鼠，进行>60天。(总n＝9)。所有给予WTDC的小鼠至第9天死亡，而给予PD-L1KODC的所有小鼠存活。图2：通过对约氏疟原虫YM和约氏疟原虫17XNL感染后(p.i.)从第7天的总脾脏DC进行实时PCR将PD-L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节哺乳动物的免疫力的方法，包括调节哺乳动物中半乳糖凝集素‑9的活性从而调节哺乳动物的免疫力的步骤。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.14 AU 2014902709;2014.11.06 AU 20149044661.一种调节哺乳动物的免疫力的方法，包括调节哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性从而调节哺乳动物的免疫力的步骤。2.一种促进或增强哺乳动物的免疫力的方法，包括激活或刺激哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性从而刺激或增强哺乳动物的免疫力的步骤。3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括向所述哺乳动物施用半乳糖凝集素-9激动剂从而激活或刺激所述哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性的步骤。4.根据权利要求3所述的方法，其刺激和/或启动Th1介导的免疫应答和/或免疫记忆。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括向哺乳动物施用(i)多聚体可溶性PD-L2或其一种或多种多聚体生物学活性片段；和/或(ii)在体内诱导PD-L2多聚化或模拟多聚体PD-L2的药剂，其中多聚体PD-L2不是二聚的。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述在体内诱导PD-L2多聚化的药剂是抗体。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述模拟多聚体PD-L2的药剂是适体。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其包括向所述哺乳动物施用结合半乳糖凝集素-9的激动剂抗体或抗体片段的步骤。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其治疗或预防哺乳动物的疾病、紊乱或病症。10.一种抑制或阻止哺乳动物的免疫力的方法，包括至少部分地抑制或阻断哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性从而抑制或阻止哺乳动物的免疫力的步骤。11.根据权利要求10所述的方法，包括向所述哺乳动物施用半乳糖凝集素-9抑制剂或拮抗剂从而抑制或阻断哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性的步骤。12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述半乳糖凝集素-9抑制剂或拮抗剂干扰PD-L2和半乳糖凝集素-9之间的结合相互作用。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述半乳糖凝集素-9抑制剂或拮抗剂结合PD-L2，从而抑制与半乳糖凝集素-9的结合。14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述半乳糖凝集素-9抑制剂或拮抗剂结合PD-L2以阻止或抑制PD-L2多聚化。15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中所述半乳糖凝集素-9抑制剂或拮抗剂是抗PD-L2抗体或抗体片段。16.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述半乳糖凝集素-9抑制剂或拮抗剂包括可溶性半乳糖凝集素-9或其生物学活性片段和/或抑制或阻断哺乳动物中半乳糖凝集素-9的活性的PD-L2的单体或二聚体形式。17.根据权利要求10-16中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·威克斯，
申请(专利权)人：昆士兰医学研究所理事会，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU