一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法，该制剂含有β-环糊精及其衍生物和氨基酸。该含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中富马酸沃诺拉赞的溶解度高，稳定性好，产生降解杂质少，更易于制备成小容量注射剂，用小体积即可达到用药剂量需求，可以减少包材的使用，便于包装和运输。

A Wonuola containing fumaric acid like liquid preparation and preparation method thereof

The invention discloses a Wonuola containing fumaric acid like liquid preparation and a preparation method thereof, wherein the preparation comprises cyclodextrin and its derivatives and amino acids. The high solubility of fumaric acid Wonuola like liquid formulations containing the fumaric acid Wonuola like good stability, degradation less impurities, more easily prepared into small volume injection, reached the dosage demand with small volume can, can reduce the use of packaging materials, convenient packaging and transportation.

【技术实现步骤摘要】
一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞的化学名称为-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺，分子式为C17H16FN3O2S.C4H4O4，结构式如下：富马酸沃诺拉赞(TAK-438)属于钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂(p-CAB)的新一类抑制剂，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H+-K+-ATP酶(质子泵)的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强效、持久的胃酸分泌抑制作用。富马酸沃诺拉赞目前上市的剂型为片剂，根据日本武田制药在医药品医疗器械综合机构(pMDA)递交的富马酸沃诺拉赞片的研究资料表明，沃诺拉赞的富马酸盐在酸性水溶液中溶解性较差，在酸中易于与有机酸发生反应，并且在中性或碱性环境中也不稳定。此外，有文献(CN104582687A)进一步公开了当与沃诺拉赞成盐的有机酸游离到液体中时，会与沃诺拉赞结构中的仲氨基进行共价反应，得到类似物形式的加合物。CN104582687A提供了一种稳定的液体制剂，该液体制剂中通过加入金属卤化物，调节pH范围为3.0－5.0，从而提高液体制剂的稳定性，但是这种方法获得液体制剂中富马酸沃诺拉赞的最大溶解度仅为1-2mg/ml左右。
技术实现思路
为了解决含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂溶解度低和稳定性差等技术问题，本专利技术提供了一种溶解度高、稳定性好、制备工艺简单的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，以及其制备方法等，该液体制剂中富马酸沃诺拉赞的溶解度高，稳定性好，产生降解杂质少。其中所述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中含有β-环糊精及其衍生物和氨基酸。上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述β-环糊精及其衍生物与氨基酸的摩尔质量比为3.5:1～0.5:1；优选2:1～1:1。上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述富马酸沃诺拉赞在液体制剂中的浓度为0.1～120mg/ml；优选为1～100mg/ml，更优选10～20mg/ml。上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述β-环糊精及其衍生物在液体制剂中的浓度为1～400mg/ml；优选为20～200mg/ml,更优选为40～100mg/ml。上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述氨基酸在液体制剂中的浓度为1～200mg/ml；优选为12～100mg/ml，更优选为24～60mg/ml。上述含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中，所述液体制剂pH值为3.0-8.0，优选为4.0-7.0，更优选为5.0-6.0。含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，本专利技术在实际试验中发现，在控制好β-环糊精及其衍生物与氨基酸的质量比后，β-环糊精及其衍生物为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲氧基-β-环糊精中的一种或多种时均能有效增加沃诺拉赞的溶解度，同时提高其稳定性，其中β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或两种甚至是多种组合在一起时效果更好，当为磺丁基醚-β-环糊精其效果更好。含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂氨基酸为精氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸中的一种或多种时更能提高溶解度和稳定性，为精氨酸时效果更优。在本专利技术含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中还可以含有pH调节剂，当pH调节剂为酒石酸、枸橼酸、富马酸、苹果酸、乳酸、硫酸、盐酸、醋酸中的一种或多种对于增加溶解度和提供稳定性有较大改善，为枸橼酸、盐酸、富马酸中的一种或多种效果更优，为枸橼酸或盐酸的一种或两种时效果最好。在本专利技术含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂中也可以选择加入矫味剂，用于改善口味；所述矫味剂可以选自安赛蜜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷、薄荷脑、橙味苦味掩盖剂、薄荷香精等一种或多种；优选为三氯蔗糖或阿斯巴甜的一种或两种，进一步优选为三氯蔗糖。本专利技术还提供了该含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂的制备方法，其包含如下步骤：将处方量的β-环糊精及其衍生物完全溶于注射用水中，作为溶液A；再取处方量的富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，形成混悬液B；称取处方量的氨基酸置于混悬液B中，超声使其充分混匀，再用pH调节剂调节pH值，即得。本专利技术含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂还可以被制成冻干制剂，本专利技术也提供了含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂制成冻干的方法的，包含如下步骤：将处方量的β-环糊精及其衍生物完全溶于注射用水中，作为溶液A；再取处方量的富马酸沃诺拉赞加入溶液A中，形成混悬液B；称取处方量的氨基酸置于混悬液B中，超声使其充分混匀，再用pH调节剂调节pH值；将上述液体分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，得粉末，密封保存；或将液体直接进行冷冻干燥，再分装于西林瓶中，并密封保存。本专利技术所提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂与现有技术相比，存在以下优势：1、本专利技术提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂具有溶解度高、稳定性好的优点。2、本专利技术提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂易于制备成小容量注射剂，用小体积即可达到用药剂量需求，可以减少包材的使用，便于包装和运输。3、本专利技术提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，可用于注射，能够在近中性pH条件下长期稳定储存，制剂接近人体pH值，可获得满意注射效果。4、本专利技术提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，可用于口服，无酸涩口感，可以提高患者服药的顺应性。5、本专利技术提供的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂的处方及制备工艺合理，制造成本低，适合于工业生产。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。本专利技术实施方案或具体实施方式中，对液体制剂稳定性、口感、含量检测方法和评价指标如下：1、药物稳定性和含量的检测方法系统：Thermofisherultimale3000检测器：紫外吸收分光光度计测定波长：254nm色谱柱：InertsilODS-SpC18，5μm，4.6mm×250mm柱温：恒温，30℃流动相A：100％甲醇流动相B：0.01mol/LKH2pO4，pH＝2.5流速：1.0ml/min其中梯度洗脱条件如下：时间(min)流动相A(％)流动相B(％)03070330702085152685152830702、口感检测及评价采用3名受试者进行口服液体制剂的口感评价，以无苦味、微苦、苦、极苦作为评价指标，最终以最多指标数为该颗粒的口感。本专利技术实施方案或具体实施方式中，所使用的药品、试剂及仪器如下：富马酸沃诺拉赞(成都康弘药业集团股份有限公司)；精氨酸(天津天安药业股份有限公司)；氢氧化钠(成都市科龙化工试剂厂)；磷酸氢二钠(湖南九典制药有限公司)；β-环糊精(罗盖特)；羟丙基-β-环糊精(成都迈斯克医药科技有限公司)；磺丁基醚-β-环糊精(淄博千汇生物科技有限公司)；枸橼酸(湖南尔康制药股份有限公司)；富马酸(湖南尔康制药股份有限公司)；盐酸(成都市科龙化工试剂厂)；醋酸(天津市科密欧化学试剂有限公司)；酒石酸(广东省化学试剂工程技术研究开发中心)；苹果酸(成都迈斯克医药科技有限公司)；乳酸(成都市科龙化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于所述液体制剂中含有β‑环糊精及其衍生物与氨基酸，所述β‑环糊精及其衍生物与氨基酸质量比优选为3.5～0.5:1；更优选为2:1～1:1。

【技术特征摘要】
1.一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于所述液体制剂中含有β-环糊精及其衍生物与氨基酸，所述β-环糊精及其衍生物与氨基酸质量比优选为3.5～0.5:1；更优选为2:1～1:1。2.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述富马酸沃诺拉赞在液体制剂中的浓度为0.1～120mg/ml；优选为1～100mg/ml，更优选10～20mg/ml。3.根据权利要求1所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述β-环糊精及其衍生物在液体制剂中的浓度为1～400mg/ml；优选为20～200mg/ml,更优选为40～100mg/ml。4.根据权利要求1-3所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂pH值为3.0～8.0；优选为4.0-7.0，更优选为5.0-6.0。5.根据权利要求1-4所述的含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂，其特征在于，所述β-环糊精及其衍生物选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲氧基-β-环糊精中的一种或多种；优选为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精中的一种或多种，进一步优选为磺丁基醚-β-...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，郑强，秦应飞，
申请(专利权)人：成都康弘药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51