本发明专利技术涉及新的具有式（Ⅰ）的内酰胺、其药用组合物以及其用法。这些新化合物可抑制淀粉样前体蛋白的加工，尤其是抑制Ａβ－肽的产生，因此可用于抑制淀粉样蛋白的神经沉淀的形成。更详细地讲，本发明专利技术涉及治疗与β－淀粉状蛋白的产生有关的神经疾病，如Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ氏病和唐氏综合症。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的具有药物和生物作用性质的内酰胺、其药用组合物及其用法。这些新化合物可抑制淀粉状前体蛋白的加工，尤其是抑制Aβ-肽的产生，因此可用于防止淀粉状蛋白的神经沉淀的形成。更详细地讲，本专利技术涉及治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病，如Alzheimer氏病和唐氏综合症。
技术介绍
Alzheimer氏病(AD)是一种大脑变性疾病，其临床特征为记忆力、暂时性及局部定向、认知能力、推理性、判断力和感情稳定性等逐渐衰退。AD是人类渐进性痴呆的主要原因，并且是美国死亡率的主要原因之一。AD已在世界所有种族及人种中发现，它是目前以及将来的一个主要的健康问题。目前尚未有有效防止AD或逆转该临床症状和根本病理的治疗方法(见综述，Selkoe，1994)。对患者的尸体解剖或神经外科标本中大脑组织的组织病理学研究表明在这些患者的大脑皮层中存在淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。在Trisomy 21(唐氏综合症)患者以及带有Dutch型淀粉样变的遗传性脑出血患者中也观察到类似的改变。神经原纤维缠结是异常蛋白丝的非膜性结合束，生物化学和免疫化学研究得出结论，即其主要蛋白质的亚单位是tau蛋白的更替磷酸化形式(Selkoe综述，1994)。生物化学和免疫学研究表明淀粉样蛋白斑的主要蛋白成分是约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)的蛋白质。该蛋白质用Aβ、β-淀粉样肽表示，有时表示为β/A4；本专利技术称为Aβ。除其在淀粉样蛋白斑中沉着外，在脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管的壁上，有时在小静脉上也发现Aβ。1984年报道，Aβ首次被纯化，它是部分氨基酸(Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Commun.120885-890)。美国专利No.4,666,829公开其分离以及其开始的28个氨基酸的序列数据。近10年间收集的令人信服的事实表明Aβ是源于1型整合膜蛋白的内多肽，称为β淀粉样前体蛋白(APP)。βAPP一般通过各种动物和人的体内及培养细胞中的多种细胞所产生。Aβ源于尚未知晓的酶(蛋白酶)系统，统称为分泌酶的βAPP的断裂。推测存在至少4种蛋白水解活性。它们包括可产生Aβ的N-末端的β分泌酶、可在Aβ中16/17肽键周围断裂的α分泌酶，以及可在38、39、40、42和43位末产生C-末端Aβ片段或者产生接着能截断为以上多肽的C-末端延伸前体的γ分泌酶。一些事实迹象表明Aβ的异常聚集在AD的发病机理中起着关键作用。首先，Aβ是淀粉样蛋白斑中发现的主要蛋白质。其次，Aβ具有神经毒性，它可能与AD患者中发现的神经元死亡原因有关。第三，在一些一般确定的(熟悉的)AD形式的家族的受影响成员中而非未受影响的成员中可发现βAPP的770同等型中717位置上的错义DNA突变。另外，在熟悉的AD形式中，已介绍了一些其它的βAPP突变。第四，在超表达人体βAPP的突变形式的转基因动物中，已发现类似的神经发病机理的变化。第五，唐氏综合症个体βAPP基因量增加，并发展为早期AD。假定通过控制淀粉样蛋白斑形成、降低神经毒性以及一般介导与Aβ产生有关的病理学，抑制Aβ的产生能预防和降低神经变性。所以，其中一个治疗方法即是应用体内可抑制Aβ形成的药物。治疗方法的靶向即是通过与β淀粉样前体蛋白的水解加工相关的酶形成的Aβ。无论直接或间接可抑制β或γ分泌酶活性的化合物都可控制Aβ的产生。可专一作用于γ分泌酶的化合物更有利于控制Aβ的产生。因此，抑制β或γ分泌酶可降低Aβ的产生，所以可降低或预防与Aβ蛋白有关的神经性疾病。PCT公布号WO 96/29313公开包括可抑制金属蛋白酶的以下通式化合物 该化合物可用于治疗与过量和/或不需要的基质金属蛋白酶活性(尤其是与胶原酶和/或溶基质素活性)有关的疾病。PCT公布号WO 95/22966公开与基质金属蛋白酶抑制剂有关的以下通式化合物 这些化合物可用于治疗与软骨破坏有关的症状，包括角膜溃疡、骨质疏松症、牙周炎和癌症。欧洲专利申请EP 0652009A1涉及以下通式化合物 并公开了能抑制Aβ产生的作为蛋白酶抑制剂的化合物美国专利5703129公开以下通式化合物 其包括5-氨基-5-环己基-4-羟基-己酰胺衍生物，它们能抑制Aβ产生，可用于治疗Alzheimer氏病。1999年8月7日递交的同时待审、共同转让的美国专利申请序号09/370089(等同于国际申请PCT US99/17717)公开以下通式的内酰胺 其中该内酰胺环B被琥珀酰胺和碳环、芳基或杂芳基取代。这些化合物可抑制淀粉样前体蛋白的加工，更详细地讲，抑制Aβ-肽的产生，因此可防止淀粉样蛋白神经沉淀的形成。以上文献没有一篇报道本专利技术的化合物，以下将详细说明本专利技术的化合物。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供用作Aβ蛋白产生抑制剂的新的化合物或其药学上可接受的盐或其前药。本专利技术的另一目的是提供药用组合物，其含有药学上可接受的载体以及治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或其前药。本专利技术的另一目的是提供治疗变性神经疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本专利技术化合物或其药学上可接受的盐或前药。在以下详述的说明中，将明显看到这些以及其它目的，它们可通过专利技术者对作为Aβ产生有效抑制剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药形式的发现来实现， 其中R3、R3a、R5、R5a、R6、Q、B和Z按以下定义。优选实施方案的详述因此，在第一实施方案中，本专利技术提供新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前药 其中Q是-NR1R2；R1，在各种情况下，均独立选自H；被0-3个R1a取代的C1-C6烷基；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R1b取代；R1a，在各种情况下，均独立选自H、C1-C6烷基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R1b取代的C3-C10碳环；被0-3个R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R1b取代；R1b，在各种情况下，均独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基；R2独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环、C6-C10芳基、以及含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环；R3是-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-S(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-S(＝O)2-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-N(R7b)C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-C(＝O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或其前药：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｑ是－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］；Ｒ↑［１］，在各种情况下，均独立选自：Ｈ；被０－３个Ｒ↑［１ａ］取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； 被０－３个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］碳环；被０－３个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基；和含有１－４个选自氮、氧和硫的杂原子的５－１０元杂环，其中该５－１０元杂环可被０－３个Ｒ↑［１ｂ］取 代；Ｒ↑［１ａ］，在各种情况下，均独立选自：Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、ＣＦ↓［３］；被０－３个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］碳环； 被０－３个Ｒ↑［１ｂ］取代的Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基；和含有１－４个选自氮、氧和硫的杂原子的５－１０元杂环，其中该５－１０元杂环可被０－３个Ｒ↑［１ｂ］取代；Ｒ↑［１ｂ］，在各种情况下，均独立选自：Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、 Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［１５］Ｒ↑［１６］、ＣＦ↓［３］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷氧基；Ｒ↑［２］独立选自：Ｈ、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］碳环、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基、以及含有１－４个选自氮、氧和硫的杂原子的５－１０元杂环；Ｒ↑［３］是－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｎ］－Ｒ↑［４］， －（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［ ７ａ］）↓［ｎ］－Ｓ－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｎ］－Ｏ－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｎ］－Ｎ（Ｒ↑［７ｂ］） －（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｎ］－Ｓ（＝Ｏ）－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｎ］－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－（ＣＲ↑［ ７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ］－Ｒ↑［４］，－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｎ］－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［７ａ］）↓［ｍ...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RE奥尔森，
申请(专利权)人：杜邦药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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