用于制备生产三环苯并咪唑类的中间体的方法技术

本发明专利技术涉及合成式１－ａ化合物和式１－ｂ化合物的方法。所述的式１－ａ化合物和式１－ｂ化合物，其中的取代基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３和Ａｒ具有说明书指定的含义，是制备药学活性化合物的有价值的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及中间体的制备方法，该中间体可用于制药工业以制备活性化合物，涉及在所述方法中某些催化剂的应用，涉及所述方法制备的中间体以及涉及可用于医药的活性化合物。
技术介绍
(a)用于治疗胃肠道障碍的苯并咪唑衍生物的应用在欧洲专利申请EP0266326(其相应于美国专利5,106,862)中，公开了具有宽泛变化的取代基的苯并咪唑衍生物，其被认为作为抗溃疡药是有效的。在国际专利申请WO97/47603(其相应于美国专利6,465,505)中，公开了具有特定取代型式苯并咪唑衍生物，其被认为适合于抑制胃酸分泌并且由此可用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。 在国际专利申请WO04/054984中，公开了具有不同取代基的苯并咪唑衍生物，其被认为作为抗溃疡药是有效的。 国际专利申请WO04/087701描述了环状苯并咪唑，其抑制胃酸分泌并具有良好的胃肠保护性能。此类对映体纯的药物活性化合物是从对映体纯的前体制备的，该前体可通过使用手性氢化催化剂由前手性起始物质经不对称氢化获得。 国际专利申请WO05/058893、WO05/103057、WO05/121139、WO06/037748和WO06/037759描述了在杂环核结构上具有不同取代型式的三环苯并咪唑衍生物，该类化合物同样抑制胃酸分泌并具有良好的胃肠保护性能。 国际专利申请WO05/05 8325描述了三环咪唑并吡啶衍生物，其抑制胃酸分泌并具有良好的胃肠保护性能。 此类对映体纯化合物是从对映体纯的前体制备的，该前体可通过使用手性氢化催化剂由前手性起始物质经不对称氢化获得。 国际专利申请WO05/058894描述了对映体纯羟基中间体的合成，该中间体可进一步转变成药物活性咪唑并吡啶衍生物，例如WO05/058325中所描述的。该对映体纯羟基中间体是使用手性氢化催化剂由前手性酮前体经不对称催化氢化反应而获得。 (b)在均相(homogenous)氢化催化剂存在下羰基化合物至醇类的不对称还原 欧洲专利申请EP0718265公开了在均相氢化催化剂、碱和含氮有机化合物存在下羰基化合物至醇类的不对称还原的方法。更特别地，用于该转化的系统包括VIII族金属(优选Rh、Ru、Ir、Pd、Pt)的过渡金属络合物，碱金属或碱土金属的氢氧化物或季铵盐，以及胺。当使用旋光二(二芳基磷酰胺)(bis(diarylphosphane))和二胺配体时可以以不对称的方式进行羰基化合物的还原。适合的配体的具体实例包括BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘基)、TolBINAP(2，2′-二(二-4-甲苯基膦基)-1，1′-联萘基)、H8BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-5，6，7，8，5′，6′，7′，8′-八氢--联萘基)、CHIRAPHOS(2，3-二(二苯基膦基)丁烷)、DPEN(1，2-二苯基乙烯二胺)、1，2-二环己基乙烯二胺、DAMEN(1，1-二(4-茴香基)-2-甲基-1，2-乙烯二胺)、DAIBEN(1，1-二(4-茴香基)-2-异丁基-1，2-乙烯二胺)和DAIPEN(1，1-二(4-茴香基)-2-异丙基-1，2-乙烯二胺)。在以下说明书中，属于二(二芳基磷酰胺)和二胺结构类的配体分别内通式PP和NN表示。 在典型的试验操作中，将羰基衍生物溶解于异丙醇中，再在氢氧化钾和均相氢化催化剂存在下氢化(4-50atm氢压力，28℃，1-16小时)，其可在原位形成，例如由(S，S)-DPEN和RuCl2(DMF)n。该方法更详细地描述于J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675-2676、J.Am.Chem.Soc.1995，117，10417-10418、J.Am.Chem.Soc.1998，120，1086-1087以及专利申请JP10273456和EP901997中。 在该方法的变换形式中，上述三组分系统被通式为RuXY的纯钌络合物代替，其中X和Y代表阴离子配体，例如卤素或氢化物，并且/代表二(二芳基磷酰胺)/二胺配体。络合物RuCl2代表氢化前-催化剂(pre-catalysts)的具体实例。使用形成的催化剂络合物提供了若干优点，例如反应速度提高、产率较高、对空气和湿气的稳定性提高。这些络合物的合成和应用描述于-尤其是-Angew.Chem.1998，110，1792-1796和专利申请JP1189600中。 催化剂系统RuXY的范围已作了充分研究。一方面，这些努力导致固定化氢化催化剂的发现，其可使催化剂循环，并使反应更易于处理(例如见WO02/062809、WO04/084834、US2004192543)。另一方面，发现在无碱时容许羰基化合物(不对称)还原的催化剂。这些催化剂(X＝H，Y＝BH4)可以容易地通过相应的前-催化剂(X＝Y＝Cl)与硼氢化钠还原而制备，并且适合于制备含有对酸敏感基团如酯官能团的醇类。这些络合物的合成和应用描述于专利申请US6720439、JP2003104993和JP2004238306中。 RuCl2结构类的氢化催化剂，其中是光学纯的(取代的)BINAP衍生物，并且是光学纯的1，2-二胺，该氢化催化剂已用于具有大量不同官能团的酮类和亚胺类的不对称还原。然而，已经付出了巨大努力来鉴别具有结构不同的配体和的氢化催化剂(典型列举的配体例如见例如Angew.Chem.2001，713，40-75和WO05/007662)。配体家族已被发现特别适合于羰基化合物的不对称还原，该配体家族的合成已公开于Tetrahedron Lett.2002，43，1539-1543中。含有与1，2-二胺组合的新配体-3，3′-联吡啶基)、Xyl-P-Phos(2，2′，6，6′-四甲氧基-4，4′-二-3，3′-联吡啶基)]的氢化催化剂RuCl2，其制备描述于J.Org.Chem.2002，67，7908-7910和Chem.Eur.J.2003，9，2963-2968中。此外，已证明宽泛变化的芳族和杂芳族酮类可以良好的对映体选择性而被氢化。通常，在叔丁醇钾存在下，使用底物比催化剂的比率(S/C比)高达100.000∶1并且氢气压力为1bar至400psi，这些反应是在异丙醇中进行的。新的催化剂，例如反式-RuCl2，被认为具有良好的性能。 专利技术公开 技术问题 本专利技术要解决的技术问题是提供用于制备三环苯并咪唑衍生物对映体的中间体的制备方法，该三环苯并咪唑衍生物可用于治疗。 技术解决方案 现已发现，(3R)-6--7-羟基-3H-苯并咪唑衍生物可以通过不对称催化氢化反应，从相应的前手性酮，使用RuXY或RuXY作为氢化催化剂而制备。 还发现，(3S)-6--7-羟基-3H-苯并咪唑衍生物可以通过不对称催化氢化反应，从相应的前手性酮，使用RuXY或RuXY作为氢化催化剂而制备。 因此本专利技术第一方面(方面a)涉及制备式1-a化合物的方法，其包括在氢化催化剂存在下催化氢化式2化合物，该氢化催化剂选自RuXY和RuXY， 其中 X和Y是相同或不同的选自如下的取代基氢、卤素、BH4和羧化物， 以及其中 R1是氢、卤素、羟基、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式１－ａ化合物的方法，其包括在氢化催化剂存在下催化氢化式２化合物，该氢化催化剂选自ＲｕＸＹ［（Ｓ）－Ｘｙｌ－Ｐ－Ｐｈｏｓ］［（Ｓ）－ＤＡＩＰＥＮ］和ＲｕＸＹ［（Ｓ）－Ｘｙｌ－ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）－ＤＡＩＰＥＮ］，＊＊＊其中Ｘ和Ｙ是相同或不同的选自如下的取代基：氢、卤素、ＢＨ↓［４］和羧化物，以及其中Ｒ１是氢、卤素、羟基、１－４Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、２－４Ｃ－烯基、２－４Ｃ－炔基、氟代－１－４Ｃ－烷基、羟基－１－４Ｃ－烷基或者单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基，Ｒ２是氢、１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基、芳基、３－７Ｃ－环烷基、３－７Ｃ－环烷基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、单－或二－１－４Ｃ－烷基氨基－１－４Ｃ－烷基羰基、羟基－１－４Ｃ－烷基、氟代－２－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基、甲硅烷基取代的１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ烷基、１－４Ｃ－烷基羰基、芳基－ＣＨ↓［２］－氧羰基，Ｒ３是氢、卤素、氟代－１－４Ｃ－烷基、羧基、１－４Ｃ－烷氧基羰基、羟基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基、氟代－１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷氧基、１－４Ｃ－烷基羰基氨基、１－４Ｃ－烷基羰基－Ｎ－１－４Ｃ－烷基氨基、１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基羰基氨基或基团－ＣＯ－ＮＲ３１Ｒ３２，其中Ｒ３１是氢、羟基、１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、羟基－１－４Ｃ－烷基或１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基，以及Ｒ３２是氢、１－７Ｃ－烷基、３－７Ｃ－环烷基、羟基－１－４Ｃ－烷基或１－４Ｃ－烷氧基－１－４Ｃ－烷基，或者其中Ｒ３１和Ｒ３２一起，包括二者连接的氮原子，是吡咯烷基、羟基吡咯烷基、氮丙啶基、吖丁啶基、哌啶子基、哌嗪基、Ｎ－１－４Ｃ－烷基哌嗪基或吗啉代基团，Ａｒ是被Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６和Ｒ７取代的单－或双环芳香族残基，其选自苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、１，２，３－三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，其中Ｒ４是氢、１－４Ｃ－烷基、羟基－１－４Ｃ－烷基、１－４Ｃ－烷氧基、２－４Ｃ－烯...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MV奇萨，A帕尔默，W巴尔，PJ齐默曼，C布雷姆，WA西蒙，S波斯蒂厄斯，W克罗默，A扎诺蒂格罗萨，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[]