应用于粘膜的含环索奈德药用组合物制造技术

本发明专利技术提供一种应用于粘膜的药用组合物，所述组合物可用于药物治疗，它包含纤维素和环索奈德，其渗透压是１５０ｍＯｓｍ或更小。由于有效且高的环索奈德保持力和渗入粘膜下层或粘膜中的血液的渗透力，对于应用于粘膜而言所述组合物优于常规药用组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种应用于粘膜的药用组合物，所述组合物可用于药物治疗，它包含 水不溶性和/或低水溶性物质、环索奈德和水介质，它的渗透压小于290m0sm。更具体地 说，本专利技术涉及一种应用于粘膜的药用组合物，所述组合物包含水不溶性和/或低水溶性 物质、环索奈德和水介质，它的渗透压小于290m0sm，由于环索奈德的保持力和渗入粘膜下 层和粘膜中的血液的高环索奈德渗透力，对于应用于粘膜而言所述组合物优于常规药用组 合物。
技术介绍
作为药物治疗的一种方法，应用于粘膜被认为是有用的药疗法，这是因为(1)对 于局部区域例如鼻粘膜、口腔粘膜和阴道粘膜的疾病，它允许直接应用于的受侵袭部位， (2)它对于系统性疾病的直接作用可以预料为与对鼻粘膜进行鼻喷雾和用于直肠粘膜的栓 剂的情况一样，和(3)与注射比较，其应用容易，代表为靶向肠粘膜的口服药物等等。例如， 应用于粘膜的药用制剂已有市售，原因是(1)就鼻喷雾剂而言，用于治疗过敏性鼻炎，和 (2)就栓剂而言，用于减轻疼痛。作为用于局部粘膜疾病的药用制剂，Saunders等(W0 92-14473例如提供一种包 含Tipredane作为主要药物的悬浮剂，作为用于治疗过敏性鼻炎的药用制剂。Helzner等 (W0 97-01337)也提供一种包含抗组胺药和类固醇以及含水的药用制剂，作为用于治疗过 敏性鼻炎的药用制剂。作为用于系统性疾病的药用制剂，已经提供几种增强透过粘膜吸收药物的方法。 Nagata等(日本未经审查的专利公布(Kokai)号63 (1988)-303931)，例如，提供一种将一 种渗透压比率为1(渗透压为290m0sm)或更低的液态生长激素释放因子应用于鼻腔的方 法，作为使所述生长因子能够通过鼻粘膜快速而有效地吸收进入血液循环的方法。此外， Ohwaki等(日本未经审查的专利公布(Kokai)号60 (1985)-123426)提供一种将一种渗透 压比率为1_5(渗透压为290-1450m0sm)而pH为2_5的促胰液素应用于鼻腔的方法，作为使 促胰液素能够通过鼻腔快速而有效地吸收进入血液循环的方法。此外，Awatsu等(Pharm. Red. Vol. 10，No. 9，1372-1377，1993)提供一种将加入聚氧化乙烯9-十二烷基醚作为吸收 增强剂的药用溶液应用于鼻粘膜的方法，作为使粒细胞集落刺激因子能够透过鼻粘膜有效 吸收进入血液循环的方法。环索奈德是一种新产生的亲脂性类皮质激素。由于它的生物活性，期望有用于局 部疾病或系统性疾病的含环索奈德的市售药用制剂。然而，当将包含环索奈德的组成与常规制剂相同的药用制剂给予粘膜时，可能出 现液滴，或者由于粘液纤毛的清除功能等原因，在充分转运或渗透至粘膜组织之前，所述药用制剂被快速排出到粘膜组织之外。因为所述吸收增强剂具有刺激鼻粘膜的问题，所以仍 有待实现采用吸收增强剂的方法。因此非常需要开发一种应用于粘膜的包含环索奈德的药用制剂，在应用于粘膜之 后，所述药用制剂允许透过粘膜转运足量的环索奈德到粘膜下层或血液中。专利技术公开 本专利技术的目的是提供一种应用于粘膜的药用组合物，当应用于粘膜时，该组合物 具有透过粘膜渗透至粘膜下层或血液的有效且高的环索奈德渗透力。经过深入的研究达到上述第一目的之后，本专利技术人已经发现，通过配制含水不溶 性和/或低水溶性的物质且渗透压小于290m0sm的环索奈德，有可能提供一种应用于粘膜 的包含环索奈德的药用制剂，所述药用制剂由于透过粘膜渗透至粘膜下层或血液的有效且 高的渗透性而优于常规液体组合物，并因此获得了本专利技术。在Osada或Ohwaki的专利中公开并且已经在Awazu等的论文(Pharm. Res. Vol. ΙΟ,Νο. 9,1372-1377,1993)中报道了通过控制药用制剂的渗透压增强透过粘膜的药物 吸收。然而，这些现象只是在不含水不溶性和/或低水溶性物质的水溶液制剂中观察到，因 此实质上与本专利技术的所述含环索奈德药用制剂不同，在本专利技术的所述制剂中包含水不溶性 和/或低水溶性物质是必不可少的。另外，在Osada的专利中已经表明，当所述制剂的渗透 压比率为1(渗透压为290m0sm)或更低时，生长激素释放因子透过大鼠鼻粘膜的吸收较高； 在Ohwaki的专利中，当促胰液素的渗透压比为1(渗透压为290m0sm)或者更高时，吸收较 高；在Awazu的专利中，当所述制剂渗透压为285m0sm时，与174m0sm相比，粒细胞集落刺激 因子的吸收较高。所以人们不能预期减小渗透压增强了环索奈德吸收的事实。Saunder 的专利申请(W0 92_14473)和上述 Helzner 的专利申请(W0 97-01337) 描述了包含水不溶性和/或低水溶性物质的药用制剂。然而，Saimder的专利申请(W0 92-14473)在其权利要求中没有概括地描述药用制剂的渗透压，，在说明书中仅仅描述了优 选等渗性；而Helzner的专利申请没有概括地描述了药用制剂的渗透压，在其权利要求中， 仅仅具体描述优选添加等渗剂。因此，从这些专利中，人们不能预期在低渗透压下环索奈德 吸收的显著增强。因此令人惊奇地是，当水不溶性或低水溶性物质同时存在时，在较低渗透压下对 透过粘膜的环索奈德吸收的增强作用是显著的。因此，本专利技术提供一种应用于粘膜的含水制药用组合物，所述组合物包含一种或 多种水不溶性物质和/或低水溶性物质以及环索奈德，其渗透压小于290m0sm。所述组合物 是应用于粘膜的药用组合物，由于在粘膜处渗透到粘膜下层或血液中的显著有效和高的环 索奈德渗透性，它优于应用于粘膜的常规药用组合物。实施本专利技术的实施方案在本专利技术中，所述水不溶性或低水溶性物质可以是任何物质，优选例子包括纤维 素，更优选结晶纤维素。在本专利技术的第一方面，以固体颗粒存在于水介质中的所述水不溶性和/或低水溶 性物质的浓度，优选相当于所述制剂总量的0. 3% w/w，更优选"10% w/w。在本专利技术的任一方面，优选以固体颗粒存在于水介质中的所述水不溶性和/或低 水溶性物质均勻分散于所述水介质中。在本专利技术的任一方面，优选还将一种水溶性聚合物加入到所述组合物中。具体而 言，可以提及藻酸、丙二醇、果胶、低甲氧基果胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、角叉藻聚糖、甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及此类物质，优选提 及羧甲基纤维素钠、黄原胶和羟丙基纤维素。另外，作为水溶性聚合物和水不溶性和/或低 水溶性物质的优选组合，可以提及羧甲基纤维素钠和结晶纤维素的混合物一结晶纤维素羧 甲纤维素钠。当添加时，优选这些水溶性聚合物的浓度相当于所述水不溶性和/或低水溶 性物质的-30% w/w。在本专利技术的第一方面中，所述药用制剂的渗透压小于290m0sm是一个必要条件， 而且优选渗透压为150m0sm或更低，更优选60m0sm或更低，更优选30m0sm或更低，最优选 lOmOsm或更低。在本专利技术中，不用特别要求添加控制渗透压的物质(渗透压控制剂)，但添加时可 以使用任何物质。具体的例子包括盐例如氯化钠、和水溶性糖例如葡萄糖，其中优选盐，例 如氯化钠。在本专利技术中，可以添加一种已知的表面活性剂，具体例子包括聚山梨酯80、甘油单 硬脂酸酯、硬脂酸_本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种应用于粘膜的含水制药用组合物，所述组合物包含纤维素和环索奈德，其渗透压是１５０ｍＯｓｍ或更小。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A纳加诺，Y尼施贝，K塔卡纳施，
申请(专利权)人：尼科梅德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]