variolin B的衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ｉ）的抗肿瘤化合物以及其药学上可接受的盐，其中Ｒ＃＋［１］为芳族取代基；Ｒ＃＋［２］为氢，或当虚线不存在时为取代基，或当虚线表示键，使得在带有Ｒ＃＋［２］的氮和带有Ｒ＃＋［３］的碳之间为双键时，Ｒ＃＋［２］不存在；当虚线不存在时，Ｒ＃＋［３］为氧代基＝Ｏ，而当虚线表示键，使得在带有Ｒ＃＋［２］的氮和带有Ｒ＃＋［３］的碳之间为双键时，Ｒ＃＋［３］为取代基；Ｒ＃＋［４］为氢或取代基。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及variolin B的衍生物。Variolin A(1)、variolin B(2)、variolin D(3)和N(3′)-甲基四氢variolin B(4)是在1994年从南极海绵Kirkpatrickia varialosa中分离出来的海洋杂环物质上的小基团，参见Tetrahedron 1994，50，3987-3992和Tetrahedron 1994，50，3993-4000。它们具有共同的吡啶并吡咯并嘧啶三环骨架。这种结构在陆地或海洋天然产物中均不存在。现有技术中也仅有几篇文献描述了相关结构的合成，参见Chem.Ber.1974，107，929-936和Tetrahedron Lett.2000，41，4777-4780。 这些化合物的一个重要特征是它们的生物活性variolin B最为活跃，对P388细胞系具有细胞毒素活性，还能有效地对抗单纯疱疹(Herpes simplex)；variolin B对其它微生物不具有活性，参见Tetrahedron 1994，50，3987-3992。Variolin A对P388细胞系同样具有重要的细胞毒素活性。N(3′)-甲基四氢variolin B抑制Sacharomycescerevisiae的生长，并显示出对HCT 116细胞系的体外活性。Variolin D在所有的测试中都没有显示出活性。人们认为这些生物碱所具有的不同活性说明相对于variolin D(3)中的甲氧羰基取代基，(2)中的氨基嘧啶环、(1)中的氧化形式和(4)中的还原嘧啶具有生物重要性。本专利技术提供具有细胞毒素活性的deoxyvariolin化合物，并期望将这类化合物用作抗肿瘤药物。基团R1一般为4至10元、更优选5或6元，最优选6元芳族环。在本专利技术中R1还可以是稠合环。所述环可具有一个或多个杂原子，具有1至3个选自氮、氧或硫的环杂原子是合适的，特别是2个杂原子。特别优选为氮杂原子，例如R1为嘧啶环，特别是具有下式的4-嘧啶基取代基 所述芳族环可被取代，如被一个或多个选自以下的基团取代烷基、烷氧基、硫代烷基、卤基、氨基、取代氨基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基、羟基、羧基、烷氧基羰基或其它常规的基团，包括甲磺酰基。在下文中给出的其它基团也可用作取代基。当R2存在时，优选为氢、氮保护基或一些其它的取代基。氮保护基的例子如甲氧基甲基或甲苯磺酰基是众所周知的，无须进行详细的讨论。其它取代基的例子包括可通过其中R1为氢的化合物的反应，在该位置上进行取代的任何基团。更具体的可参考下文给出的其它基团。R3为氧代基，或者可为通过所述氧代化合物的反应而引入的取代基，包括氨基、取代氨基(包括受保护的氨基)和硫代烷基。更具体的可参考下文给出的其它基团。R4为氢，或取代基，如烷氧基(特别是甲氧基)、羟基、卤基(特别是氯基)，或其它可通过亲核取代或通过其它衍生化作用引入的基团，包括硫代烷基或甲磺酰基。当R4为氢时，所述化合物为deoxyvariolin B衍生物。当R4为羟基时，所述化合物为variolin B衍生物。更具体的可参考下文给出的其它基团。优选R1为在2位取代的4-嘧啶基。适合的取代基包括氨基及其衍生物，如N-酰基，特别是N-乙酰基。其它亲核取代基也包括在内，如烷氧基或烷硫基取代基，特别是甲硫基。优选不存在R2。优选R3为氨基及其衍生物，如N-酰基，特别是N-乙酰基。优选R4为氢。优选虚线表示键。特别优选的一类化合物包括其中R1为在2位上被以下基团取代的4-嘧啶基氨基、N-酰基(特别是N-乙酰基)、烷硫基(特别是甲硫基)、烷基或芳基-亚磺酰基(特别是甲亚磺酰基)、烷基或芳基磺酰基(特别是甲磺酰基)；R2不存在；R3为任选受保护的氨基或N-酰基，特别是N-乙酰基；并且R4为氢、羟基或甲氧基的式(I)化合物。本专利技术还涉及药学上可接受的盐。可用于本专利技术的取代基的例子包括OH、OR′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NH2、NHR′、N(R′)2、NHCOR′、N(COR′)2、NHSO2R′、C(＝O)R′、CO2H、CO2R′、C1-C12烷基和C1-C12卤代烷基，所述R′基团或各个R′基团独立选自OH、C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、芳基(可任选被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、CN和卤素的基团取代)、芳烷基或芳基链烯基(其中的芳基部分可任选被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、NH2、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、NO2、CN和卤素的基团取代)，并且其中R1为式N(R′)2或N(COR′)2的基团，各个R′基团可相同或不同，或两个R′基团与它们连接的氮原子一起形成一个5-12元杂环。在本说明书的定义中，烷基可为直链或支链基团，并优选具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，更为优选1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。在本专利技术的化合物中特别优选烷基为甲基、乙基和丙基，包括异丙基。除非另有声明，否则用于此处的术语“烷基”同时包括环状和非环状基团，而环状基团包括至少三个碳环成员。卤代烷基为被一个或多个卤原子(优选氟、氯、溴或碘)取代的上述烷基(包括环烷基)，并优选具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，更为优选1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子。在本专利技术的化合物中特别优选的卤代烷基为被1、2或3个相同或不同的卤原子取代的甲基、乙基和丙基(包括异丙基)，特别是氟代甲基、氟代氯代甲基、三氟代甲基和三氯代甲基。本专利技术的化合物中优选的链烯基和炔基具有一个或多个不饱和键，并具有2至约12个碳原子，更优选2至约8个碳原子，更为优选2至约6个碳原子，甚至更优选2、3或4个碳原子。此处所用术语“链烯基和炔基”同时包括环状和非环状基团，而通常更优选直链或支链非环状基团。在本专利技术的化合物中优选的烷氧基包括具有一个或多个(但优选只有一个)氧键和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，更为优选1至约6个碳原子，最优选1、2、3或4个碳原子的基团。在本专利技术的化合物中优选的烷硫基具有一个或多个(但优选只有一个)硫醚键，并具有1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，更为优选1至约6个碳原子。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷硫基。在本专利技术的化合物中优选的烷基亚磺酰基包括那些具有一个或多个亚砜基(SO)和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，更为优选1至约6个碳原子的基团。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基亚磺酰基。在本专利技术的化合物中优选的烷基磺酰基包括那些具有一个或多个砜基(SO2)和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，更为优选1至约6个碳原子的基团。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷基磺酰基。在本专利技术的化合物中优选的烷酰基包括那些具有一个或多个羰基(CO)和1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子，更为优选1至约6个碳原子(包括羰基上的碳)的基团。特别优选具有1、2、3或4个碳原子的烷酰基，尤其是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。在本专利技术的化合物中优选的烷氨基具有一个或多个(但本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 其中： Ｒ↑［１］为芳族取代基； Ｒ↑［２］为氢，或当虚线不存在时为取代基，或当虚线表示键，使得在带有Ｒ↑［２］的氮和带有Ｒ↑［３］的碳之间为双键时，Ｒ↑［２］不存在； 当虚线不存在时，Ｒ↑［３］为氧代基＝Ｏ，而当虚线表示键，使得在带有Ｒ↑［２］的氮和带有Ｒ↑［３］的碳之间为双键时，Ｒ↑［３］为取代基； Ｒ↑［４］为氢或取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M阿瓦雷滋，DF布勒达，JLF普恩特斯，
申请(专利权)人：巴塞罗那大学，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]