作为可溶环氧化物酶抑制剂的金刚烷基脲的类似物制造技术

式I的N‑(2‑氧杂金刚烷‑1‑基)脲，其中R3是H、C1‑C3烷基、环己基或苯基；R是‑[CH2]n‑Y；n是0‑15；在‑[CH2]n中，0‑n/3个亚甲基基团任选地被非相邻的氧原子替换；和Y是3‑或4‑取代的苯基、3‑或4‑取代的环己基、N‑取代的哌啶‑4‑基、N‑取代的哌啶‑3‑基、二或三氟取代的苯基、4‑氯‑3‑三氟甲基苯基、3‑氯‑4‑三氟甲基苯基、4‑氟‑3‑三氟甲基苯基或3‑氟‑4‑三氟甲基苯基；具有类似于它们的N‑(金刚烷‑1‑基)脲类似物的环氧化物酶(sEH)抑制活性。因此，化合物I被用作API，用于治疗sEH介导的疾病。另外，一般地，化合物(I)具有较高水溶解度和较低熔点，这使得它们从药物动力学和配制的观点看更具有前景。

Analogues of adamantin as a soluble epoxide inhibitor

R3 is H, C1 C3 alkyl, C1 C3 alkyl, cyclohexyl, or phenyl; R is [CH2]n [CH2]n Y; n is 0 of 15; in [CH2]n, 0 n/3 an methylene group is optionally replaced by a non adjacent oxygen atom; and a substitution of 3 or 4 or 4 substituted cyclohexyl, 3 or 4. Piperidine 4 radical, piperidine, two or three fluorine substituted phenyl, 4 or three fluorine, three, three fluoromethyl, 4, three fluoromethyl, 4, fluoromethyl, 4, fluoromethyl fluoromethyl fluoromethyl fluoromethyl phenyl, and epoxides similar to their N Enzyme (sEH) inhibits activity. Therefore, compound I is used as API for the treatment of sEH mediated diseases. In addition, compounds (I) generally have higher water solubility and lower melting point, which makes them more promising in terms of pharmacokinetics and formulation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为可溶环氧化物酶抑制剂的金刚烷基脲的类似物本专利技术涉及用于人和兽医学的药品领域，特别涉及可溶环氧化物酶(sEH)抑制剂以及它们的治疗适应症。
技术介绍
总计超过100篇专利公开已经描述了基于不同化学结构的多类sEH抑制剂，诸如酰胺、硫代酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、酰腙和查耳酮氧化物(参见如H.C.Shen,"Solubleepoxidehydrolaseinhibitors：apatentreview",Expert.Opin.Ther.Patents2010,vol.20,pp.941-956，具有149篇参考文献的综述)。sEH抑制已经与各种有益生物作用相关联，其可以被理解为用于高血压、动脉粥样硬化、肺疾病、肾疾病、中风、疼痛、神经病性疼痛、炎症、胰腺炎、免疫性紊乱、眼疾病、癌症、肥胖、糖尿病、代谢综合征、先兆子痫、神经性厌食症、抑郁、勃起机能障碍、创伤愈合、NSAID-诱发的溃疡、气肿(emphysema)、瘙痒病和帕金森症的治疗处理(参见如H.C.ShenandB.D.Hammock,"Discoveryofinhibitorsofsolubleepoxidehydrolase：Atargetwithmultiplepotentialtherapeuticindications",J.Med.Chem.2012,vol.55,pp.1789-1808，具有117篇参考文献的综述)。尽管许多报道的sEH抑制性化合物具有高的抑制活性，但迄今为止还没有sEH抑制剂进入市场，这说明研发sEH抑制剂作为人活性药物成分(API)的难度。一些研发限制是：缺乏选择性、化学和代谢不稳定性以及不适当的物理性质，尤其是低水溶解性。因此，需要研发具有可接受的抑制活性的新的sEH抑制性化合物，克服这些限制中的一些。
技术实现思路
专利技术人已经发现，通过同时进行三个选择：(i)以脲作为核心化学官能团；(ii)以任选3-取代的金刚烷-1-基基团作为脲的N-取代基之一；和(iii)以氧原子替换金刚烷-1-基部分的2-亚甲基二价自由基，获得了新的sEH抑制剂，其与其他金刚烷基类似物相比，具有相似的活性、提高的水溶解度和更低的熔点。已经报道了许多通式I'的N-(金刚烷-1-基)脲为sEH抑制剂。实际上，它们中的所有都在金刚烷-1-基部分的3-位上未被取代，即在它们的式I'中，它们具有R3＝H。在下面的五篇专利文件中(本文中称为Pat-Doc1至Pat-Doc5)公开了绝大多数的具有sEH抑制剂活性的具体报道的3-未取代的N-(金刚烷-1-基)脲：Pat-Doc1：US20050164951A1；"Inhibitorsforthesolubleepoxidehydrolase"；UniversityofCalifornia；117pp.；ChemicalAbstractsServiceAccessionNumber(CASAN)＝2005:672863。该文件具体公开了式I'包含的大约130种sEH抑制剂。Pat-Doc2：WO2006045119A2；"Improvedinhibitorsforthesolubleepoxidehydrolase"；UniversityofCalifornia；179pp.；CASAN＝2006:386356。该文件具体公开了Pat-Doc1中没有公开的式I'包含的大约110种sEH抑制剂。Pat-Doc3：WO2007106525A1；"Piperidinyl,indolyl,pirinidyl,morpholinylandbenzimidazolylureaderivativesasinhibitorsofsolubleepoxidehydrolaseforthetreatmentofhypertension,inflammationsandotherdiseases"；UniversityofCalifornia&AreteTherapeutics；116pp.；CASAN＝2007:1061416。该文件具体公开了Pat-Doc1和Pat-Doc2中都没有公开的式I'包含的48种sEH抑制剂。Pat-Doc4：WO2008040000A2；"Solubleepoxidehydrolaseinhibitors"；AreteTherapeutics；73pp.；CASAN＝2008:411908。该文件具体公开了在任意其他Pat-Doc文件中没有公开的式I'包含的12种sEH抑制剂。Pat-Doc5：WO2008051875A2；"Solubleepoxidehydrolaseinhibitors"；AreteTherapeutics；58pp.；CASAN＝2008:529196。该文件具体公开了在任意其他Pat-Doc文件中没有公开的式I'包含的6种sEH抑制剂。虽然已经具体公开了数百种具有R3＝H的通式I'的N-(金刚烷-1-基)脲作为sEH抑制剂，但是在前述五篇Pat-Doc文件中的它们中许多，仅少数处于制药研发。在后者中，以下三个被专利技术人认为是特别相关的，并且出于说明性比较目的，专利技术人已经合成并测试了这三个N-(金刚烷-1-基)脲的类似物N-(2-氧杂金刚烷-1-基)脲。本专利技术的一个方面涉及提供式I的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R3是选自以下的自由基：H、C1-C3烷基、环己基和苯基；R是自由基-[CH2]n-Y，其中n是0和15之间的整数，并且在-[CH2]n-二价自由基中，0和n/3之间的整数个亚甲基基团任选地被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；Y是选自以下的自由基：苯基；取代的苯基；环己基；取代的环己基；哌啶基；取代的哌啶基；来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；和来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；条件是I不是1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲。化合物1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲不被看作本专利技术的一部分，是因为其制备已经在专利US3,539,626(公开于1970，具有1965的优先权)中提到，其中公开了一些取代的脲和硫脲，称它们具有抗菌活性(虽然没有提供实验数据)。值得注意的是，在该文件中制备的超过二十种具体的化合物中，这是具有2-氧杂金刚烷-1-基部分的唯一一个，所有其他的化合物具有金刚烷-1-基部分。在具体实施方式中，Y是选自以下的自由基：二取代或三取代的苯基自由基，其中相同或不同的两个或三个取代基独立地选自F、Cl、SF5、CF3、OH、OCF3、C1-C3烷基和(C1-C3)-OCO；来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；和具有下面四个通式之一的自由基，其中跨越苯基和环己基环的3位和4位的键表示在自由基环的3位中或4位中取代；其中m是0和15之间的整数，并且在-[CH2]m-二价自由基中，0和m/3之间的整数个亚甲基基团任选地被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；X是选自以下的自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.28 EP 15178618.31.式I的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R3是选自H、C1-C3烷基、环己基和苯基的自由基；R是自由基-[CH2]n-Y，其中n是0和15之间的整数，并且在-[CH2]n-二价自由基中，0和n/3之间的整数个亚甲基基团被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；Y是选自以下的自由基：苯基；取代的苯基；环己基；取代的环己基；哌啶基；取代的哌啶基；来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；和来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基；条件是I不是1-(2-氧杂金刚烷-1-基)-3-(3,4-二氯苯基)脲。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是选自以下的自由基：二-和三-取代的苯基自由基，其中相同或不同的两个或三个取代基独立地选自F、Cl、SF5、CF3、OH、OCF3、C1-C3烷基和(C1-C3)-OCO；来自5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；来自与苯环稠合的5-或6-元芳香杂环的C-或N-自由基，其在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；和具有下面四个通式之一的自由基，其中跨越苯基和环己基环的3位和4位的键表示在自由基环中3位和4位的取代；其中m是0和15之间的整数，并且在-[CH2]m-二价自由基中，0和m/3之间的整数个亚甲基基团任选地被氧原子以如下方式替换——不存在相邻的两个氧原子；和X是选自以下的自由基：H、F、Cl、SF5、CF3、OCF3、OH、CN、COOH、C1-C3烷基、(C1-C3烷基)CO、(C1-C3烷基)SO2；苯基、苯甲酰基、苯氧基、单取代的苯基、单取代的苯甲酰基和单取代的苯氧基，其中取代基选自F、Cl、CHO、COCH3、COOH和H2NSO2；(C1-C15直链烷基)O、(C4-C15直链烷基)CO、(C1-C15直链烷基)OCO、(C1-C15直链烷基)NHCO、(C1-C15直链烷基)CONH、(C4-C15直链烷基)SO2、(C1-C15直链烷基)NHSO2、(C1-C15直链烷基)SO2NH；(C3-C6碳环基)O、(C3-C6碳环基)CO、(C3-C6碳环基)OCO、(C3-C6碳环基)NHCO、(C3-C6碳环基)CONH、(C3-C6碳环基)SO2、(C3-C6碳环基)NHSO2、(C3-C6碳环基)SO2NH；(5/6-元-N/O-杂环基)O、(5/6-元-N/O-杂环基)CO、(5/6-元-N/O-杂环基)OCO、(5/6-元-N/O-杂环基)NHCO、(5/6-元-N/O-杂环基)CONH、(5/6-元-N/O-杂环基)SO2、(5/6-元-N/O-杂环基)NHSO2和(5/6-元-N/O-杂环基)SO2NH；其中5/6-元-N/O-杂环基是来自5-或6-元杂环的C-或N-自由基，杂环是芳香的或非芳香的，杂环在环中具有N、S或O中的一个、两个或三个原子；其中5/6-元-N/O-杂环基自由基任选地被独立地选自F、Cl、CF3、C1-C3烷基和(C1-C3烷基)NH的相同或不同的一个或两个取代基取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y是选自以下的自由基：二和三氟取代的苯基自由基；4-氯-3-三氟甲基苯基；3-氯-4-三氟甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；和具有权利要求2中所限定的四个通式的自由基，其中X是选自以下的自由基：H、F、Cl、CF3、OCF3、OH、CN、COOH；苯基、苯氧基、单取代的苯基和单取代的苯氧基，其中所述取代基是COOH、Cl或H2SO2；(C1-C15直链烷基)O、(C1-C15直链烷基)CO、(C1-C15直链烷基)OCO、(C1-C15直链烷基)NHCO、(C1-C15直链烷基)CONH、(C1-C15直链烷基)SO2、(C1-C15直链烷基)NHSO2、(C1-C15直链烷基)SO2NH；(5/6-元-N/O-杂环基)O、(5/6-元-N/O-杂环基)CO、(5/6-元-N/O-杂环基)OCO、(5/6-元-N/O-杂环基...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·巴兹克斯克鲁斯，E·巴尔韦德穆里洛，R·莱瓦马丁内斯，M·巴兹克斯卡莱拉，S·卡多尼格斯伯特，
申请(专利权)人：巴塞罗那大学，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES