制备手性化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式(V)化合物，尤其是泊沙康唑的方法，其中所述方法包括如下步骤：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物；以及(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。

【技术实现步骤摘要】
制备手性化合物的方法本申请是申请日为2012年6月14日，申请号为201280029519.1，专利技术名称为“制备手性化合物的方法”的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种制备式(V)化合物，尤其是泊沙康唑(Posaconazole)的方法：其中所述方法包括如下步骤：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：以及(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。此外，本专利技术涉及可以由所述方法得到或由所述方法得到的式(V)的手性化合物本身以及含有式(V)的手性化合物的特殊混合物和组合物。此外，本专利技术涉及质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在制备式(V)化合物中的用途。背景现有技术泊沙康唑(CAS登记号171228-49-2；CAS名称：2,5-脱水-1,3,4-三脱氧-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏-戊糖醇)为由如下结构表示的三唑类抗真菌药物：泊沙康唑例如用于预防和/或治疗由念珠菌属(Candida)、毛霉菌属(Mucor)、曲霉菌属(Aspergillus)、镰孢属(Fusarium)或粗球孢子菌属(Coccidioides)在免疫功能不全患者和/或其中疾病难由其他抗真菌剂如两性霉素B、氟康唑或伊曲康唑治疗的患者和/或不耐受这些抗真菌剂的患者中引起的侵袭性真菌感染。制备泊沙康唑的当前已知方法包括环化反应，由此得到上面所示结构的氧代三唑。就此而言，参考WO96/33178A1和WO95/17407A1。所述方法涉及在作为溶剂存在的甲苯中在强有机碱DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和合适的分子筛存在下在排除水分下加热相应原料，即苄基保护的原料。要求至少36小时的长反应时间，并且要求复杂的温度-时间分布。此外，所得产物的后处理费事且因此对于商业规模生产而言是昂贵的，因为需要许多洗涤步骤、过滤步骤和其他提纯步骤。其中必须应用真空蒸馏以得到苄基保护的目标化合物。因为苄基保护基团必须通过钯催化氢化分离，因此目标化合物被Pd污染可能导致问题。如上所述，根据现有技术方法，用于所述环化方法的原料是其中-OH基团被苄基保护的化合物。若加入允许-OH基团的原位保护且同时允许相应羰基就该环化反应活化的甲硅烷基化剂如TMS(三甲基甲硅烷基)氯或BSA(双-三甲基甲硅烷基乙酰胺)，则使用具有未被保护的-OH基团的原料是可行的。若加入TMS碘，则可以进一步改进环化。正如在上面所讨论的现有技术方法中那样，该改进的方法必须在排除水分下进行。尽管反应时间与上述现有技术方法相比显著改善且例如为16小时的范围以及尽管不存在保护基团确实大大优于上面所讨论的现有技术方法，但仍需要一种甚至更加改进的方法，其在所用化合物的具体性质和/或反应参数如反应时间等等方面呈现出优点。此外，考虑到上面讨论的已知现有技术方法的冗长提纯方法，仍需要一种允许简化的后处理程序的方法。专利技术概述惊人地发现若上述环化方法在迄今为止对复杂分子的环化反应，尤其是对泊沙康唑的制备完全未知的溶剂体系中且在至少一种合适碱存在下进行，则可以显著改进该方法。此外，发现在所述新溶剂体系中进行该环化反应也允许在后处理方法中的显著改进，尤其就结晶方法而言。因此，使用该新溶剂体系不仅提供了改进的环化方法，而且同时提供以出人意料的简单方式结晶该产物化合物的可能性。尤其发现该新的环化方法允许原料的快速转化。此外，发现不仅可以快速进行环化，而且可以快速后处理所得的反应混合物，尤其是经由结晶。进一步发现在该新方法的过程中可以得到一种反应溶液，其在该环化反应完成之后在显著的时间期限内就其杂质含量而言保持稳定，这意味着杂质特性随时间基本保持不变。因此，发现可以在合适碱，尤其是pKb小于7的合适碱存在下在质子性溶剂体系中制备三唑啉酮类化合物，尤其如泊沙康唑。该新方法的主要优点是可以将出人意料的简单溶剂体系用于该环化方法，根据本专利技术的优选实施方案，用于环化的原料在该溶剂体系中可以以其-OH基团呈未保护状态使用。该新方法的另一主要优点可以在如下事实中见到，即额外地显著改进了提纯，尤其是通过结晶的提纯，因为根据本专利技术的又一优选实施方案，所需结晶产物可以从由该环化方法得到的反应混合物结晶。因此，本专利技术涉及一种制备式(V)化合物的方法：其中X1为任选取代的芳基且X2为线性或支化的任选取代烷基，所述方法包括：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。此外，本专利技术涉及可以由本专利技术方法得到或由本专利技术方法得到的式(V)的手性化合物：本专利技术进一步涉及一种包含式(V)化合物的混合物：其中X1为任选取代的芳基且X2为线性或支化的任选取代烷基，所述混合物直接由其中形成式(V)化合物的环状结构部分的环化反应得到，所述直接得到的混合物包含至少一种质子性溶剂，优选至少包含水和/或醇。本专利技术进一步涉及一种结晶的式(Vb)化合物：其中所述结晶化合物中优选至少95％，更优选至少97％，更优选至少99％的分子作为式(Vd)的异构体存在：所述结晶化合物直接通过一种包含如下步骤的方法得到：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：(2)将(1)的混合物加热而得到一种包含式(Vb)化合物的混合物；(3)由(2)中得到的混合物结晶式(Vb)化合物；(4)任选分离该结晶的化合物；其中式(IV)化合物为式(IVb)化合物：其中所述化合物中优选至少95％，更优选至少97％，更优选至少99％的分子作为式(IVd)化合物存在：本专利技术进一步涉及一种包含优选结晶的式(Va)的手性化合物或其盐的组合物：其中R1为优选具有1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子，更优选1或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，所述组合物优选包含式(Vb)化合物：其中所述优选结晶的化合物中优选至少95％，更优选至少97％，更优选至少99％的分子作为式(Vc)的异构体存在：优选作为式(Vd)的异构体存在：所述组合物含有至多70重量ppm，优选至多50重量ppm，更优选至多30重量ppm，更优选至多10重量ppm式(Ve)化合物，所述组合物尤其不含式(Ve)化合物：优选式(Vf)化合物：其中-R为-CH2-C6H5，-R优选选自-SiRaRbRc和任选取代的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，其中Ra、Rb和Rc相同或不同且选自任选适当取代的烷基和芳基，-R更优选为羟基保护基团，以及其中所述组合物含有至多0.1面积％(HPLC)的式(IVd)化合物：本专利技术进一步涉及一种治疗真菌侵染的药物组合物，包含抗真菌有效量的上述组合物和用于此的可药用添加剂。本专利技术进一步涉及质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在使用式(IV)化合物作为原料制备式(V)化合物中的用途：其中X1为任选取代的芳基且X2为线性或支化的任选取代烷基。此外，本专利技术还包括所述化合物的合适盐，优选生理上可接受的盐，溶剂化物，优选生理上可接受的溶剂化物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(V)的抗真菌剂的方法：

【技术特征摘要】
2011.06.16 EP PCT/EP2011/0600481.一种制备式(V)的抗真菌剂的方法：其中X1为式(X1)的基团：其中Z1和Z2独立地为F或Cl，其中-X-为-O-或-CH2-，以及其中式(X1)中的虚线表示式(IV)中X1和NH基团之间的键以及式(V)中X1和N原子之间的键；其中X2为式(X2)的基团：其中R1为H或具有1-6个碳原子的烷基，以及其中-R'选自-H、具有1-6个碳原子的-烷基和-O-R，其中-R为-H或选自-SiRaRbRc和苄基的合适羟基保护基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同且选自C1-C2烷基，以及其中式(X2)中的虚线表示式(IV)和(V)中的X2和N原子之间的键；所述方法包括：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物：(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)的抗真菌剂的混合物。其中所述质子性溶剂体系为水/异丙醇、水/乙醇、甲醇、水/甲醇、乙醇、水或水/正丁醇；其中所述合适碱为氢氧化钠。2.根据权利要求1的方法，其中在(2)中将所述混合物加热至40-140℃的温度。3.根据权利要求1或2的方法，其中在(2)中将所述混合物加热0.1-10小时的时间。4.根据权利要求1或2的方法，其中在(1)中所提供的所述混合物中，所述合适碱相对于式(IV)化合物的摩尔比为0.1:1-3:1。5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中基团X2为：其中R1为具有1-6个碳原子的烷基，以及其中-R为-H或选自-SiRaRbRc和苄基的合适羟基保护基团，其中Ra、Rb和Rc相同或不同且选自C1-C2烷基；其中虚线表示式(IV)中X2和N原子之间的键；其中通过一种包含如下步骤的方法提供式(IV)化合物：(0.1)提供式(I)化合物或其盐：X1-NH2(I)其中X1为任选取代的芳基；(0.2)提供式(IIa)化合物：O＝C＝N-Y0(IIa)其中Y0为任选取代的烷基或芳基；或光气或式(IIb)的光气衍生物：其中Y1N-和Y2N-为相同或不同的任选取代氮杂环结构部分；(0.3)提供式(III)化合物或其盐：...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·威赫尔姆，M·朗奈尔，
申请(专利权)人：桑多斯股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH