喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物技术

本发明专利技术涉及喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。所述喹唑啉类化合物由式(I)所示，其为磷脂酰肌醇3‑激酶(PI3K)抑制剂，可以用于预防和/或治疗与PI3K活性相关的疾病，如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。

Quinazoline compounds and their preparation methods, uses and pharmaceutical compositions

The invention relates to quinazoline compounds and their preparation methods, uses and pharmaceutical compositions. The quinazoline compounds, as shown by I, are phosphatidyl inositol 3 kinase (PI3K) inhibitors, which can be used to prevent and / or treat diseases associated with PI3K activity, such as cancer, immune disease, cardiovascular disease, viral infection, inflammation, metabolic / endocrine dysfunction or neuropathy.

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
本专利技术属于制药
，涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)属于脂质激酶家族，根据其结构、调节作用以及脂类底物特异性的不同,分为三大类(I、II和III)。目前研究最为深入的为I类PI3K，它包含4个亚型(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ)，其中PI3Kα和PI3Kβ两个亚型广泛存在于各类细胞中，而另两个亚型PI3Kδ和PI3Kγ则主要分布在白细胞中(Vanhaesebroeck等，TrendsBiochemSci.，2005，30(4)：194-204)。作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，从而将各种生长因子及细胞因子的信号传导至细胞内。PIP3为细胞内的第二信使可激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(proteinkinaseB，AKT)以及下游的效应器包括哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(MammalianTargetofRapamycin，mTOR)而调控多种细胞功能。PI3K所介导的信号通路的异常/过度活跃与多种疾病相关。例如PI3K对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的作用，特别是编码p110α的基因PIK3CA在大多数肿瘤中如乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、头颈部癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、消化道肿瘤和白血病等出现大量扩增和变异(Zhao等，Nat.DrugDiscov.Rev.2009,8:627-644)。2014年FDA批准了PI3Kδ抑制剂Idelalisib(Gilead)用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。还有一些PI3K抑制剂正在进行抗肿瘤方面的临床试验，如BKM120(Novartis，III期)，BAY80-6946(Bayer，III期)，PF-05212384(Pfizer，II期)等。除肿瘤外，PI3K对炎症、免疫性病症、心血管病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病也有重要的调节作用，一些化合物如GSK2269557(慢性阻塞性肺病，临床II期)、GSK2126458(特发性肺纤维化，临床I期)、UCB-5857(原发性干燥综合征，临床II期)和RV-1729(慢性阻塞性肺病，临床I期)等针对这些疾病已进入到了临床试验阶段。PI3K已成为了非常有吸引力的药物靶标，但还需要研发更安全有效的PI3K抑制剂用于预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新的PI3K抑制剂，其对I类PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和/或PI3Kδ，特别是PI3Kα有较强的抑制活性，从而对由PI3K介导的疾病，如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。一方面，本专利技术提供了一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中R1选自C1-3烷基、C1-3烷基羰基或环丙基甲基；L选自一个单键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；Ra选自卤素或C1-3烷基；R2选自C1-3烷基、3-7元环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或C1-3烷氧基；环A选自3-7元环烷基或3-7元杂环烷基；R3选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基氨基或二(C1-3烷基)氨基；m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，R3可为相同或不同的基团。优选地，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中R1选自C1-3烷基、C1-3烷基羰基或环丙基甲基；L选自一个单键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；Ra选自卤素或C1-3烷基；R2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被至少一个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3)烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或C1-3烷氧基；环A为3-7元环烷基；R3选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基氨基或二(C1-3烷基)氨基；m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，R3可为相同或不同的基团。优选地，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中R1为C1-3烷基、C1-3烷基羰基或环丙基甲基；L选自一个单键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；Ra选自卤素或C1-3烷基；R2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或C1-3烷氧基；环A为3-7元杂环烷基；R3选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基氨基或二(C1-3烷基)氨基；m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，R3可为相同或不同的基团。进一步优选地，本专利技术提供了一种式(I)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中R1选自C1-3烷基、C1-3烷基羰基或环丙基甲基；L选自一个单键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；Ra选自卤素或C1-3烷基；R2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或C1-3烷氧基；环A选自：R3各自独立地选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基氨基或二(C1-3烷基)氨基；m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，R3可为相同或不同的基团。具体来说，根据本专利技术优选的化合物如下：另一方面，本专利技术还提供了所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体的制备方法，其包括以下步骤：(1)以化合物A为起始物料，经过溴代反应制备化合物B；(2)化合物B与三光气反应得到化合物C；(3)化合物C与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应制备化合物D；(4)由化合物D被甲基溴化镁进攻得到化合物E；(5)化合物E与50％氨基腈水溶液反应得到具有喹唑啉骨架的化合物F；(6)化合物F经2,5-己二酮环化保护，得到化合物G；(7)化合物G与三氯化铝反应脱除甲基，得到通用中间体H；(8)中间体H与醇发生Mitsunobu反应，或者与卤代物反应，得到化合物I；(9)化合物I经盐酸羟胺脱保护得到化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中R1选自C1-3烷基、C1-3烷基羰基或环丙基甲基；L选自一个单键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；Ra选自卤素或C1-3烷基；R2选自C1-3烷基、3-7元环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被至少一个选自以下的基团取代：卤素、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基胺基、二(C1-3烷基)胺基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或C1-3烷氧基；环A选自3-7元环烷基或3-7元杂环烷基；R3选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷基胺基或二(C1-3烷基)胺基；m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，R3可为相同或不同的基团。2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中R1选自C1-3烷基、C1-3烷基羰基或环丙基甲基；L选自一个单键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；Ra选自卤素或C1-3烷基；R2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被至少一个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或C1-3烷氧基；环A为3-7元环烷基；R3选自C1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基、C1-3烷基氨基或二(C1-3烷基)氨基；m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，R3可为相同或不同的基团。3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：其中R1选自C1-3烷基、C1-3烷基羰基或环丙基甲基；L选自一个单键或C1-3亚烷基，其中所述C1-3亚烷基任选地被一个或多个Ra取代；Ra选自卤素或C1-3烷基；R2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被至少一个选自下列的基团取代：卤素、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：许恒，陈晓光，林松文，季鸣，吴德雨，王春阳，吕元皓，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11