已经发现式(I)化合物用于细菌感染的治疗,其中：R0是(C8-C11)-支链烷基、CH3-(CH2)m-、CH3-O-(CH2CH2O)2CH2-、或者苯基-(CH2)x-；m=6-10；x=1-3；R1,R3,R4,R7,和R8是独立地选自式GF-(CH2)n-；以及n=1-4；和GF=-NH2或者-NH-C(=NH)-NH2；R2是-CH(CH3)(OH)、-CH(CH3)2、-CH2NH2或者-CH2OH；R5和R6是独立地选自H、-(C1-C4)-直链或者支链烷基、-(CH2)-R10、-CH2-CH2-S-CH3和-CH-(CH3)-OH；R9是CONH2、-CH(CH3)(OH)或者CONHR11；R10是苯基、3-吲哚基、4-咪唑基、4-羟基苯基，α或者β-萘基或者2-,3-或者4-吡啶基；R11是特定的肽序列；u是CH2或者S；v是NH或者S；w是CH2或者CO；以及当R9是CONH2时，(a)R5或者R6是-CH(CH3)(OH)，或者(b)R5和R6是H；或者(c)连接到R9的碳原子构型是S或者(d)连接到R5的碳原子构型是R；和当R9是–CH(CH3)OH时，R8是GF(CH2)n其中n是3和GF是-NH-C(=NH)-NH2，和R7是GF(CH2)n其中n是2和GF是NH2。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种抗革兰氏阳性细菌和一些革兰氏阴性细菌的新的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其作为抗菌剂的用途。
技术介绍
引起疾病的微生物已经对抗生素药物疗法产生了耐药性，这是一个越来越严重的公共健康问题。引起该问题的部分原因在于某些细菌及其他传染性的微生物可显著地产生对抗生素的耐药性。另一个引起该问题的原因是在人用药和兽药及农业中滥用抗生素。 由耐多种药物的细菌引起的流行传染增加，已成为了全球性的问题，包括耐2，6-二甲氧基苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐万古霉素的肠球菌,和某些革兰氏阴性细菌如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)和肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)。这种传染是极难控制的,并常引起疾病和死亡。典型地，传统抗生素与一个或多个特异性的靶蛋白或靶受体相互作用，且遗传抗药性出现的速率取决于许多因素，如蛋白或者靶受体的数量。耐传统抗生素的菌株的不断的出现，使得针对靶向为细菌细胞膜的新型药物的开发力度加大，如抗生物肽(AMP’s)。AMPs是一类新型治疗剂，细菌可能无法产生对这种治疗剂的遗传抗性，因为它们主要作用于细胞膜的脂质成分。在这些化合物中，临床上已证明抗生素多粘菌素B (PxB)具有新的疗效，且开始被认为是抗耐多药细菌类抗生素的代表。多粘菌素(特别地多粘菌素B)是1947年发现的一类抗生素，其具有抗革兰氏阴性细菌的显著活性。多粘菌素B是一种从多粘芽孢杆菌(Bacillus polymyxa)中分离的脂肽抗生素。它的基本结构由聚阳离子肽环和具有脂肪酸尾部的三肽侧链组成。由于抗生素开发途径穷尽和由耐多药的(MDR)革兰氏阴性细菌引起的全球性医院感染的流行增加，近年来，多粘菌素B再次出现在医疗实践中，且其用途持续增加。多粘菌素B及多粘菌素族的其他成员是治疗由耐多药细菌引起的传染的最后的方法，且有时是唯一可用的有效的抗生素。此外，多粘菌素的耐药性很少见，且基本上是适应性的反应，因此耐药性是可逆的。多粘菌素B还能够通过高-亲合力地结合到脂质A部分来抑制细菌脂多糖(LPS)的生物学活性，可用于治疗LPS诱导的脓毒性休克。令人遗憾地，多粘菌素B没有抗革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。此外，因为显示出了一些肾毒性和神经毒性，多粘菌素用途受限。因此，仍然需要找到新型有效的抗菌剂，该抗菌剂不仅具有抗革兰氏阴性细菌的活性，而且还具有抗革兰氏阳性细菌的活性。专利技术简述专利技术人已经发现一些具有抗菌活性的肽化合物在细菌细胞膜的脂类组分水平上起作用，且其具有抗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性。这些化合物基于天然的多粘菌素的结构。然而，不同于多粘菌素，这些化合物不仅具有抗革兰氏阴性细菌的活性，而且在微摩尔的范围内，其具有抗革兰氏阳性细菌的活性。由于可应答由两种类型的细菌引起的感染，所以该发现是有利的。因此，本专利技术的一个方面在于提供式(I)的化合物，权利要求1. 一种式(I)的化合物，2.根据权利要求I所述的化合物，其中u是CH2, V是NH，Z是CO，R9是-CH(CH3) (OH)， 连接到R9的碳原子的构型是S，且具有式(Ia)的结构。3.根据权利要求2所述的化合物，其是壬酰基-ArR-Thr-Dab-环(4-10) 。4.根据权利要求2所述的化合物，其中u是S，V是S，w是CH2且具有式(Ib)的结构5.根据权利要求4所述的化合物，其中R11是肽序列，其选自由Ala-Leu-Arg、 AIa-Leu-Arg-AIa-Leu-Arg、 Gly-Arg-Val-Glu-Val-Leu-Tyr-Arg-Gly-Ser_Trp、 Lys-Val—Leu、Lys-Val-Leu-Lys-Val—Leu、Leu-Met-Trp-Trp-Met-Leu、0rn-0rn-0rn、Gln—A rg-Gly-Arg-Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thr、Glu ( γ -亚精胺)-Arg-Gly-Arg-Ala -Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thr,和 Glu (Arg-Gly-Arg-Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Se r-Gly-Thr)- γ -亚精胺所组成的组。6.根据权利要求5所述的化合物，其是选自下列壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S_S) rCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Pab-Cysl -Ala-Leu-Arg ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) Γ Cys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -AI a-Leu-Ar g-A I a -Leu-Arg ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -Gly-Arg-Val-Glu -Val-Leu-Tyr-Arg-Gly-Ser-Trp]；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S_S) rCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Pab-Cysl -Lys-Val-Leu ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S~S)「Cys-Dab-Phe-Leu-Arg-Dab-Cysl -Lys-Val-Leu-Lys-Val-Leu ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -Leu-Met-Trp-Trp -Met-Leu ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Arg-Dab-CysI -Qrn-Qrn-Qrn ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-Dab-ArR-CysI -Gln-Arg~GIy-Arg -Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thr ;和壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) Γ Cys-Dab-DPhe-Leu-Dab-ArR-CysI -Glu- (Y -亚精胺) -Arg-Gly-Arg-Ala-Glu-Glu-Val-Tyr-Tyr-Ser-Gly-Thrο7.根据权利要求4所述的化合物，其是选自下列壬酉先基-Arg-Thr-Arg-环(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-Dab-CysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Arg-环(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-ArR-Dab-DCysI ；壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-Dab-CysI ;和壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) ΓCys-Dab-DPhe-Leu-ArR-Dab-DCysI。8.根据权利要求7所述的化合物，其是选自下列壬酉先基-Arg-Thr-Arg-环(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-Dab-CysI ;和壬酉先基-Arg-Thr-Dab-环(S-S) ΓCys-Dab-Phe-Leu-ArR-D本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰塞斯克·拉巴纳尔安格拉达，紫罗兰·卡扎尔维萨，玛丽亚·加西亚苏维拉茨，蒙特塞拉特·罗德里格斯努涅斯，
申请(专利权)人：巴塞罗那大学，
类型：
国别省市：
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