一种制备式Ⅲ的５－（酰氧基）－Ｎ，Ｎ－二烷基－２－环戊烯－１－乙酰胺的方法，该方法包括： 式Ⅰ的３－酰氧基－５－羟基环戊烯 ＊＊＊ 式Ⅰ 与式Ⅱａ的酰胺缩醛或式Ⅱｂ的氨基乙烯酮缩醛在沸点＞９０℃的适当溶液中，在９０－１４０℃下反应， ＊＊＊ 其中， Ｒ↓［１］和Ｒ’↓［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；或 Ｒ↓［１］和Ｒ’↓［１］连接在一起形成３－７元环； Ｒ↓［２］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基 Ａｃ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷酰基； 同时保持醇Ｒ↓［２］ＯＨ浓度低于３体积％，得到式Ⅲ的酰氧基环戊烯乙酰胺， ＊＊＊ 式Ⅲ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3A,6,6A－四氢－2H－环戊烯并呋喃－2－酮的方法
本专利技术涉及一种，3a，6，6a-四氢-2H环戊烯并呋喃-2-酮的方法，该化合物为前列腺素合成中的有用中间体。
技术介绍
前列腺素为一类用途广泛的重要物质。合成前列腺素的方法很多，3，3a，6，6a-四氢-2H环戊烯并呋喃-2-酮是几个这类合成方法中已知的中间体。3，3a，6，6a-四氢-2H环戊烯并呋喃-2-酮(内酯)有很多制备方法。其外消旋体可采用二氯烯酮与环戊二烯反应，然后用锌脱氯，再进行Bayer-Williger氧化(Grieco，P.A.，J.Org.Chem.1972，37，2363-4)制得。采用该方法会在二氯烯酮这一步会产生黑色焦油问题，而且需要进行拆分，这已在多篇文献中被描述了(Corey，E.J.；Snider，B.B.，J.Org.Chem.1974，39，p 256-8；Covington，E.W.等，Tetrahedron Lett.1983，3125-3128；Carnell，A.J.等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1990，20，1438-9；Bertolasi，V.等，TetrahedronAsymmetry(2001)，12(10)，1479-1483)。另一种制备3，3a，6，6a-四氢-2H环戊烯并呋喃-2-酮富集对映体的方法包括将环戊二烯乙酸不对称的硼氢化反应(Partridge，J.J.等，J.Am.Chem.Soc.1973，95，7171-2；Partridge，J.J.等，Org.Syn.Coll.Vol.VII，339-345)。该方法具有可不进行拆分的优点，但在操作上存在一定问题，大规模生产工艺有一定局限性。第三种制备方法为3-酰氧基-5-羟基环戊烯进行克莱森重排，已有文献描述了在3S，5R单醋酸酯上进行原酸酯克莱森重排(Laumen，K.等，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1986，1298-1299；Laumen，K.，等，Tetrahedron Lett.1984，25，5875-5878；Nara，M.等，Tetrahedron，1980，36，3161-3170；Takano，S.，等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1976，6，189-190)，但此反应需高温(160℃)，因此较难达到生产规模。因此，需要一种简单、经济、适于大规模生产的制备富集对映体产物的3，3a，6，6a-四氢-2H环戊烯并呋喃-2-酮的方法。专利技术概述本专利技术提供了一种制备3，3a，6，6a-四氢-2H-环戊烯并(cyclopentan)呋喃-2-酮(式IV)的方法，该方法包括以下步骤a)式I的3-酰氧基-5-羟基环戊烯 与式IIa的酰胺缩醛或式IIb的氨基乙烯酮缩醛在90-120℃下在溶剂中反应， 其中，R1和R’1为C1-C4烷基；或R1和R’1连接在一起形成3-7元环；R2为C1-C4烷基Ac为C1-C4烷酰基；同时保持醇(R2OH)浓度低于3体积％，得到式III的酰氧基(acylhydroxy)环戊烯乙酰胺， b)加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或季铵氢氧化物溶液得到均匀或双相混合物；c)加入Pka值＜2的强酸，得到如式IV所示的内酯， 专利技术详述本专利技术提供了一种制备3，3a，6，6a-四氢-2H环戊烯并呋喃-2-酮的方法，该方法包括以下步骤a)式I的3S，5R 3-酰氧基-5-羟基环戊烯 与式IIa的酰胺缩醛或式IIb的氨基乙烯酮缩醛在沸点＞90℃的适当溶液中，在90-140℃下反应， 其中，R1和R’1为C1-C4烷基；或R1和R’1连接在一起形成3-7元环；R2为C1-C4烷基Ac为C1-C4烷酰基；同时保持醇(R2OH)浓度低于3体积％，得到式III结构的酰氧基环戊烯乙酰胺； b)加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或季铵氢氧化物溶液得到均匀或双相的混合物；c)加入Pka值＜2的强酸，得到如式IV所示的内酯， 在步骤a中使用式IIa的酰胺缩醛或式IIb的氨基乙烯酮缩醛进行克莱森重排，产生了意想不到的效果，在此条件下重排反应的温度仅需90-120℃，此温度普通的生产设备可很容易地达到。另一个意想不到的效果是保持反应混合物中醇(R2OH)浓度低于体积3％可使外消旋作用最小化。如附图说明图1所示，醇浓度大于3-5％导致起始式I的酰氧羟基环戊烯大量外消旋化。图中显示了使用二甲基甲酰胺二甲基缩醛的甲苯溶液，在浴温度120℃、不同甲醇量的条件下，进行步骤a1小时后发生的外消旋化。 图1如图1所示，重要的是保持反应混合物中醇的浓度低于3％，优选低于2％。保持醇浓度可通过保证原料中醇浓度低、将反应混合物中的醇蒸馏出去、任选加入少量的缩醛或乙烯酮缩醛，以及任选用惰性气体如氮气、氩气等清除反应容器预留空间的方式达到。在步骤a中，除甲苯外其它适合的溶剂包括二甲苯、1，3，5-三甲苯、苯甲醚、氯苯、溴苯、邻-二氯苯、乙苯、茚满、1，2，3，4-四氢化萘、十氢化萘、庚烷、辛烷、异辛烷及高级烷烃、甲基环已烷、二甲基环已烷、乙基环已烷、溴丁烷或其它具有更高沸点的卤代烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、更高级的乙二醇醚、二乙二醇醚、丙基醚、丁基醚及类似的更高沸点的醚、二甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环已烷、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、乙醛二乙基缩醛及其它更高沸点的缩醛、三乙胺及更高沸点的叔胺、二甲基苯胺、嘧啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、n-甲基哌啶、喹啉、2-甲基喹啉、4-甲基喹啉、异喹啉、丙腈、苄腈以及类似的更高沸点的腈和其它在常压下沸点＞90℃的溶剂。酰胺缩醛的非限定性实例包括但不限于二甲基乙酰胺二甲基缩醛、二甲乙酰胺二乙基缩醛、二乙基乙酰胺二甲基缩醛和N-1，1-二甲氧基乙基吡咯烷。氨基乙烯酮缩醛的非限定性实例包括但不限于1-甲氧基-1-二甲氨基乙烯和1-甲氧基-1-二乙基氨基乙烯、1-乙氧基-1-二乙基氨基乙烯和1-甲氧基-1-二乙氨基乙烯，1-乙氧基-1-二乙基氨基乙烯和1-甲氧基-1-吡咯烷基乙烯。式III的酰胺化合物可以采用色谱法分离和纯化，或者通常情况下也可以粗品的形式用于步骤b。在步骤b中，适当的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸铯、氢氧化四丁基铵等的水溶液。在两相的情况下，可任选加入相转化催化剂例如氢氧化苄基三癸基铵。酰胺水解的中间产物通常不进行分离，而是被碱水解的混合物酸化，直接转化成式IV的内酯。在最后的步骤C中，用于酸化的pKa值＜2的合适酸包括盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、氟硼酸、高氯酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸等的水溶液。本专利技术的目标化合物可采用例如萃取、色谱和结晶等常规方法进行分离。在没有进一步详细说明的情况下，本领域技术人员可以通过以上描述的内容在最大范围内实现本专利技术。下面详细说明的实施例描述如何制备本专利技术的各种化合物及实现本专利技术方法，实施例仅用来说明本专利技术，而无论如何不限制本专利技术。本领域技术人员容易理解对该方法的反应物、反应条件和操作可进行适当的变换。实施例11S，5R-2-氧杂二环辛-6-烯-3-酮 步骤a(1R-顺)5-(乙酰氧基)-N，N-二甲基-2-环戊烯-1-乙酰胺将3S，5R 3-乙酰氧基-5-羟基环本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：凯文·E·赫尼加，梅蒂厄茨·西布拉，
申请(专利权)人：法马西亚和厄普乔恩公司，
类型：发明
国别省市：
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