测量非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法技术

提供了一种测定分析物的溶出速率的方法，所述分析物优选为缓释剂型中的药物活性成分。该方法包括：（ｉ）将含有所述分析物和非水基质例如蜡或脂肪的稀释非水组合物与水溶出介质接触预定时间，然后（ｉｉ）测量该水溶出介质中的分析物含量。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种对分析物从非水液体组合物迁移至水介质中的行为进行特征化的方法，更具体地说，涉及测量药物从缓释剂型中溶出的体内方法。
技术介绍
配制药物组合物的一个重要方面在于药物的药物代谢动力学行为。药物在体内随时间而变化的释出行为视各种因素，例如药物的物理状态(即气体、液体、固体)、药物晶型、药物粒径、剂型、以及所用赋型剂而可能显著不同。即使同一剂型的相同药物，也会出现批次-批次(lot-to-lot)之间的细微差异。为了对药品进行监管许可，通常通过向动物或人施用这种药物，然后在给药后某时间点测量药物或其代谢物在血液中的含量，来确定药物的药物代谢动力学行为。这种方法耗时且花费不菲，因此在制药过程中通常不被用于控制药品质量。目前已经设计了许多测定药物在体外测试中的体内药物代谢动力学行为的方法。有些测试已经成为标准，描述在例如美国药典(USP)中。常用的USP方法是转篮法(USP方法I)和桨法(USP方法II)。另外，针对这些标准方法，已经描述过很多种用于具体的个别应用的方法。有关各种溶出度方法(dissolution method)的综述可以参见例如G.K.Shiu，Drug InformationJournal，30，1045-1054，(1996)。Andonaegui等人(Drug Development and Industrial Pharmacy，25(11)，1199-1203(1999))描述了一种用于预测在禁食之后进食高脂肪食物的条件下施用控释茶碱基质片剂的体内特性的体内方法。研究了茶碱在三类缓释基质片剂中的溶出曲线。为了提高进食高脂肪食物的体内/体外相关性，在根据USP桨法进行溶出度测定之前将片剂预先与花生油混和处理。日本专利申请JP 05-249097描述了一种预测缓释片剂在体内释出的溶出试验。将片剂经桨法处理，取出，用油和脂肪处理，然后或者与水溶出介质中的珠滴一起返回桨法装置，或者被浸没在转篮中。据信这种方法可以预测药物在活体血桨中的浓度，它不受缓释片剂的控释机理影响。Conti等人在Drug Development and Industrial Pharmacy，21(10)，1233-1233(1995)中对比了各种用于微粒药物递送体系的体外溶出度的方法。对搅拌速度、离子强度和表面活性剂存在与否的影响进行了研究。目前还描述了用于测定油性药物制剂的溶出度的方法。Takahashi等人.(Chem.Pharm.Bull.，42(8)，1672-1675，(1994))对桨法和旋转渗析细胞法进行了对比。在各种旋转渗析细胞法中，使用辛醇作为外相，而使用酸性溶液作为内相。Machida等人(Chem.Pharm.Bull.，34(6)，2637-2641，(1986))描述了有人试图克服在油性药物制剂的溶出特性测量过程中所遇到的问题。他们建议对日本药典方法2中的桨法进行改良，利用增加的辅助叶片搅拌水溶出介质的表面。另外，为了加快搅拌加入了珠滴，同时使用胆汁盐溶液作为水溶出介质。利用现有技术的方法很难准确预测非水药物组合物的药物代谢动力学行为，所述非水药物组合物是将药物溶解或分散在非水基质中。体外测量结果的准确性和可靠性通常较低，并且体外测量结果通常与药物在体内的溶出行为不相关。因此，本专利技术目的之一在于提供一种可靠方法，利用这种方法可以确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率。本专利技术另一目的在于提供一种与其相应的使用标准溶出装置的方法。附图简述附图说明图1示出了如果分析物含量被测量不止一次的话，一种可能的溶出速率曲线。图2示出了如果分析物含量被测量不止一次的话，另一种可能的溶出速率曲线。图3示出了典型的桨法流程图。制图并不是按照比例绘制的。图4示出了在实施例1中观察到的扩散行为方面发生的变化。图5示出了在桨法中如果非水液体组合物不用非水稀释剂稀释的话，体内桨法中的缓释持续时间与体外桨法中的缓释持续时间之间的关系。图6示出了在桨法中如果非水液体组合物不用非水稀释剂稀释的话，体内桨法中的缓释持续时间与体外桨法中的缓释持续时间之间的关系。图7举例说明了样本尺寸对于溶出速率的影响。图8示出了本专利技术方法的线性关系。专利技术概述在一实施方案中，本专利技术提供了确定(determine)非水液体组合物(non-aqueous liquid composition)中的分析物(analyte)的溶出速率(dissolutionrate)的方法，所述方法包括下述步骤(a)提供含有分析物和非水基质(non-aqueous base)的非水液体组合物；(b)向非水液体组合物中加入非水稀释剂得到稀释非水液体组合物；(c)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质(aqueousdissolution medium)引入至溶出度测定装置(dissolution testing apparatus)中；(d)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后(e)确定水溶出介质中的分析物含量。在本专利技术另一实施方案中，本专利技术提供了确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，所述方法包括下述步骤(a)提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；(b)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质引入至溶出度测定装置中，其中该水溶出介质含有摩尔浓度为大约0.1mM至大约10mM的缓冲液；(c)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后(d)确定水溶出介质中的分析物含量。还公开了确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，所述方法包括下述步骤(a)提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；(b)将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水溶出介质引入至溶出度测定装置中，其中溶出度测定装置中的非水液体组合物与水溶出介质的体积比为大约1∶2,000至大约1∶100,000；(c)使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后(d)确定水溶出介质中的分析物含量。专利技术详述本专利技术提供了一种测定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的可靠方法。尽管所述方法优选用于测定来自药物组合物中的药物活性成分的溶出速率，但是它们也可用于分析化学的其它领域，例如用于测量污染物从油中渗漏入环境中的速率、用于测量活性剂例如腐蚀抑制剂等从油基中消耗的速率或者用于测量各组分从杀虫剂或肥料中释放出来的速率。术语“溶出速率”是指分析物溶解于非水溶出介质中的速率。如果只是在某预定时间测量水溶出介质中的分析物含量，那么溶出速率为直到该预定时间已经溶解的分析物总量(例如以重量表示)除以预定时间。例如，如果测量发现，3μg分析物在30分钟内完全溶解，那么溶出速率应该是3μg/30分钟、或者0.1μg/分钟。如果分析物在水溶出介质中的含量测定不止一次，那么溶出速率可以按照本领域已知的几种不同方法来表示。一种常用方法是在二维图表中将数据描点，其中x轴代表时间线、y轴代表分析物在对水溶出介质进行第n次至第(n-1)次分析之间溶解的量。另一种常用方法是将数据描于二位图表中，其中x轴也代表时间线、y轴代表分析物在对水溶出介质进行测定开始至第n次分析之间溶解的总量。当然，这些相同信息也可以以表格或者除上述二维图表之外的其它适宜形式表达。以下系列试验可用作实本文档来自技高网...

【技术保护点】
确定非水液体组合物中的分析物的溶出速率的方法，包括下述步骤：（ａ）提供含有分析物和非水基质的非水液体组合物；（ｂ）向非水液体组合物中加入非水稀释剂得到稀释非水液体组合物；（ｃ）将稀释非水液体组合物中的至少一部分以及水 溶出介质引入至溶出度测定装置中；（ｄ）使稀释非水液体组合物和水溶出介质接触预定时间；然后（ｅ）确定水溶出介质中的分析物含量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：兰德尔L沙波格，爱德华L西奥尔科夫斯基，莱斯利C伊顿，
申请(专利权)人：法马西亚和厄普乔恩公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]