本发明专利技术公开了一种Ｎ－烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：（ａ）以苯胺衍生物（ＩＩＩ）和１，３－环己二酮（ＩＶ）为原料，脱水缩合得到化合物（Ｖ）；（ｂ）将化合物（Ｖ）溶解在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺中，加入氢化钠，搅拌，滴加卤代烷Ｒ２Ｘ，生成Ｎ－烷基取代苯胺环己－２－烯酮化合物（ＩＩ）；（ｃ）将化合物（ＩＩ）溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中，加入醋酸钯，通氧气流，发生芳环的ｓｐ２碳与环己－２－烯酮羰基α位ｓｐ２碳原子的氧化键连获得Ｎ－烷基取代四氢咔唑酮衍生物（Ｉ），将醋酸蒸干后经柱层析分离得到Ｎ－烷基取代四氢咔唑酮衍生物（Ｉ）精品；本发明专利技术具有操作简单，收率较高，苯环取代类型较多等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。
技术介绍
N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)在医药和化工领域具有重要的应用价值和研 究意义。近年来，恶性肿瘤、脑血管疾病和心脏病已成为威胁人类身体健康的三大疾病。其 中恶性肿瘤位居人类疾病死亡率之榜首。化疗和放疗是常用的抗肿瘤方法，但常会引起严 重呕吐及其他一系列不良反应，使病人被迫中断治疗。1978年，Forzard首次发现了甲氧 氯普胺抗5-HT3受体活性之后，一类新的选择性5-HT3受体拮抗剂，相继问世。昂丹司琼 (Ondansetron)是第一个作为止吐药的5_HT3受体拮抗剂，它具有高度选择性拮抗5_HT3受 体兴奋作用，止吐特异性很高。尤其适用于常规止吐药无效或不能耐受常规止吐药不良反 应的病人。昂丹司琼除了用于止吐药外，还可用于治疗焦虑症，而且与地西泮(安定)相比 无症状反跳现象。昂丹司琼在临床上还用于治疗类癌综合征、肠易激综合征(IBS)、帕金森 病的幻觉症、胆汁郁积性瘙痒、精神分裂症、老年记忆障碍和酒精成瘾等疾病。昂丹司琼不 良反应较少，只有极个别病人出现过敏反应。N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物(I)作为合成昂丹司琼的中间体，其合成方法具有 重要的应用价值。目前，关于N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的化学合成，其通常的策略是先合成 N-未取代四氢咔唑酮衍生物(以苯胼衍生物或3-(2卤代苯胺)环己-2-烯酮化合物为原 料通过Fischer合成法或Heck反应合成)，然后再对氮进行烷基化。有关四氢咔唑酮及其 衍生物的合成例举如下 Kukushkin, S. Yu. ； Ivanov, P. Yu. ；Alekseeva, L. M. ；Levina, V. I. ；Kobrakov, K. I. ；Grigor' ev, N. B. ；Granik, V. G. Russ. Chem. Bull. 2005，54，1887.Czeskis, B. Α. ；Wheeler, W. J. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2005,48,407.Li, X. ；Vince, R. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 2942. Romeo, G. ；Materia, L. ；Pittala, V. ；Modica, Μ. ；Salerno, L. ；Siracusa, Μ.； Russo, F. ；Minneman, K. P. Bioorg. Med. Chem. 2006，14，5211.Sorensen, U. S. ；Pombo-Viliar, Ε. HeIv. Chim. Acta 2004，87，82.Onsinet, R. ；Chassaing, G. ；Vaissermann, J. ；LavielIe, S. Eur. J. Med. Chem. 2000，35，83.Yan, S. ；ffu, H. ；ffu, N. Jiang, Y. Synlett. 2007,2699.Chen, L. -C. ；Yang, S. -C. ；Wang, H. -M. Synthesis 1995,385.Edmondson, S. D. ；Mastracchio, Α. ；Parmee, Ε. R. Org. Lett. 2000,2,1109.0suka, A. ；Mori, Y. ；Suzuki, H. Chem. Lett. 1982,2031.Bartlett, M. F. ；Dickel，D. F. ；Taylor, W. I. J. Am. Chem. Soc. 1958,80,126.0ikawa, Y. ；Yonemitsu，0. J. Org. Chem. 1977,42，1213. Sissouma, D. ；Collet, S. C. ；Guingant, A. Y. Synlett. 2004, 2612. Scott, Τ. L. ；Soderberg，B. C. G. Tetrahedron 2003，59，6323. Scott, Τ. L. ；Yu, Χ. ；Gorugantula, S. P. ；Carrero-Martineζ, G.； Soederberg, B.C. G. Tetrahedron 2006,62,10835. Kawai, H. ；Nagasu, Τ. ； Takeda, Τ. ； Fu ji war a, K. ； Tsuji, Τ. ；Ohkita, Μ.； Nishida, J. ；Suzuki, Τ.Tetrahedron Lett. 1975,45,4533. T i e t cheu, C. ；Garcia, C. ；Gardette, D. ；Dugat, D. ； Gramain , J. J. Heterocycl. Chem. 2002，39，965.Iida, H. ；Yuasa, Y. ；Kibayashi, C. J. Org. Chem. 1980,45,2938. Jose, G. R. ；Celestina, V. ；Carmen, Ε. C. ；Martin, Μ. R. J. Chem. CrystalIogr. 1995，25，249.Kudzma，L. V. Synthesis 2003，11，1661.Giuseppe, R. ；Luisa,Μ. ；Valeria,P. ；Maria,Μ. ；Loredana,S. ；Mariangela, S. ；Filippo, R. ；Kenneth, P. Μ. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 5211. Sebastian, W. ；Souvik, R. ；Julia, J. N. ；Thomas, D. ；Frank, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，7230.然而，所有这些合成方法中，尚未见先对3-芳胺环己-2-烯酮化合物进行氮烷基 化，然后再发生分子内环合，即以氮取代苯胺环己-2-烯酮化合物为原料，在醋酸钯和氧气 的条件下将芳环Sp2碳与环己-2-烯酮羰基α位SP2碳原子的氧化键连来获得N-烷基取 代四氢咔唑酮衍生物(I)的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法。本专利技术的技术方案概述如下1. 一种N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤(a)以苯胺衍生物(III)和1，3_环己二酮(IV)为起始原料，以醋酸为溶剂，在 30 70°C的条件下，通过脱水缩合得到中间体化合物(V)；(b)将化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氢化钠，室 温搅拌1-2小时，再在室温下缓慢滴加卤代烷R2X,生成N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合 物(II)；(c)将N-烷基取代苯胺环己-2-烯酮化合物(II)溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中， 然后一次性加入醋酸钯，在100-12(TC下，通入氧气流，在醋酸钯和氧气作用下发生芳环的 SP2碳与环己-2-烯酮羰基α位SP2碳原子的氧化键连获得N-烷基取代四氢咔唑酮衍生物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｎ－烷基取代四氢咔唑酮衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤： （ａ）以苯胺衍生物（Ⅲ）和１，３－环己二酮（Ⅳ）为起始原料，以醋酸为溶剂，在３０～７０℃的条件下，通过脱水缩合得到中间体化合物（Ⅴ）； （ｂ）将化合物（Ⅴ）溶解在Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氢化钠，室温搅拌１－２小时，再在室温下缓慢滴加卤代烷Ｒ↑［２］Ｘ，生成Ｎ－烷基取代苯胺环己－２－烯酮化合物（Ⅱ）； （ｃ）将Ｎ－烷基取代苯胺环己－２－烯酮化合物（Ⅱ）溶于干燥无水的冰醋酸溶剂中，然后一次性加入醋酸钯，在１００－１２０℃下，通入氧气流，在醋酸钯和氧气作用下发生芳环的ｓｐ↑［２］碳与环己－２－烯酮羰基α位ｓｐ↑［２］碳原子的氧化键连获得Ｎ－烷基取代四氢咔唑酮衍生物（Ⅰ），将醋酸旋转蒸干后经柱层析分离或重结晶后得到Ｎ－烷基取代四氢咔唑酮衍生物（Ⅰ）精品； 反应方程式为： ＊＊＊ 反应方程式中Ｒ↑［１］为氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲基或氢原子； Ｒ↑［２］为甲基、苄基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杜云飞，云希柳，毕文英，赵康，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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