【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及利用α-7烟碱乙酰胆碱受体(AChR)完全激动剂(相对于烟碱而言)，通过降低肿瘤坏死因子-α水平或通过刺激血管发生而治疗相关疾病或病症的组合物和方法。
技术介绍
烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)在中枢神经系统(CNS)活动和全身各种组织中具有重要作用。已知它们与各种功能有关，包括但并不仅仅限于认知、学习、情绪、感情、以及神经保护功能。已经发现几种类型的烟碱乙酰胆碱受体，它们似乎各自表现出不同的功能。某些烟碱受体调节CNS功能；某些受体通过控制肿瘤坏死因子α(TNF-α)来调节疼痛、炎症、癌症和糖尿病；还有一些受体调节血管发生；例如，烟碱与α-7nAChR的结合可以刺激DNA合成和体外血管内皮细胞的增生(Villablanca，A.C.，1998，J.Appl.Physio.，84(6)2089-2098)以及诱导体内血管发生(Heeschen C.等人.2002，J.Clin.Invest.，110527-535；Heeschen，C.等人.2001，Nature Medicine，7(7)833-839)。烟碱可以对所有的这类受体产生影响，因而具有各种...
【技术保护点】
α７ｎＡＣｈＲ完全激动剂在制备用于治疗需要该治疗的哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途，其中通过降低ＴＮＦ－α水平使哺乳动物的症状减轻。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-1-22 60/441,8011.α7nAChR完全激动剂在制备用于治疗需要该治疗的哺乳动物的疾病或病症的药物中的用途，其中通过降低TNF-α水平使哺乳动物的症状减轻。2.权利要求1的用途，其中所述激动剂是式I化合物或其可药用盐、外消旋混合物或者纯对映异构体氮杂双环-N(R1)-C(＝X)-W式I其中，氮杂双环是 X是O或S；R0是H、低级烷基、取代的低级烷基，或卤代低级烷基；各R1是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或取代萘基；各R2独立地是F、Cl、Br、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、芳基，或者R2不存在；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基或芳基；各R3独立地是H、烷基或取代烷基；R4是H、烷基、氨基保护基，或者具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2中的取代基的烷基；R5是环中含有1-3个独立地选自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-中的杂原子的5-员杂芳香单环基团，且该5-员杂芳香单环基团具有0-1个选自R9的取代基并且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，或者R5是具有与5-员环相稠合的6-员环的9-员稠环基团，该9-员稠环基团具有下述通式 其中L1是O、S或NR10， 其中L是CR12或N，L2和L3独立地选自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，条件是L2和L3不能同时为O、同时为S、或者同时为O和S，或者 其中L是CR12或N，且L2和L3独立地选自CR12、O、S、N或NR10，且各9-员稠环基团具有0-1个选自R9的取代基并且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，其中该R5基团在价键允许的任意位置上与式I中所定义的其它取代基相连；R6是环中含有1-3个选自＝N-的杂原子的6-员杂芳香单环基团，且该6-员杂芳香单环基团具有0-1个选自R9的取代基和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，或者R6是在其中1个或2个环中含有1-3个选自＝N-的杂原子的10-员杂芳香双环基团，其包括但并不仅仅限于喹啉基或异喹啉基，各10-员稠环基团具有0-1个选自R9的取代基和0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基，其中该R6基团在价键允许的任意位置上与式I中所定义的其它取代基相连；R7是烷基、取代烷基、卤代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；各R8独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；R9是烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14、-NO2、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的烷基、被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的环烷基、或者被1-4个独立地选自F、Cl、Br、I或R13中的取代基取代的杂环烷基；R10是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基、或者具有1个选自R7的取代基并进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；各R11独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；各R12独立地是H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或者化学键；R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或者-NO2；各R14独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(A) 或 其中RA-1a是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-R5、-R6、-ORA-3、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-C(O)RA-3、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2以及-N(H)C(O)N(H)RA-3；RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7和在ω碳上被RA-7取代的烷基；各RA-3独立地选自H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基、或者取代苯基；RA-4选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基或者取代的杂环烷基；各RA-5独立地选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；各RA-6独立地选自烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；RA-7选自芳基、R5或R6；其中W是(B) 其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；B1和B2独立地选自＝N-或＝C(RB-1)-；B3是＝N-或＝CH-，条件是当B1和B2都是＝C(RB-1)-且B3是＝CH-时，只有一个＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且另外的条件是当B0是-O-、B2是＝C(RB-1)-且B3是＝C(H)-时，B1不能是＝N-；RB-0是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基或者芳基，并且条件是当B是(B-2)且B3是＝N-和B0是N(RB-0)时，RB-0不能是苯基或取代苯基；RB-1是H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-ORB-2、-SRB-2、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-C(O)RB-2、-C(O)N(RB-2)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5以及R6；各RB-2独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；各RB-3独立地是H、烷基、卤代烷基、限定取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基；RB-4独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(C)(C)是具有1-2个氮原子的6-员杂环环系或者在一个或两个环中具有至多2个氮原子的10-员双环-6-6-稠合环系，条件是在该双环-6-6-稠合环系的桥上没有氮原子，该6-员杂环环系或10-员双环-6-6-稠合环系进一步具有1-2个独立地选自RC-1的取代基；各RC-1独立地是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代烷基、链烯基、卤代链烯基、取代的链烯基、炔基、卤代炔基、取代炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、取代苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-2、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或者R6；各RC-2独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的环烷基、被1个选自RC-5的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；各RC-3独立地是H、烷基或者取代烷基；RC-4是H、烷基、氨基保护基、或者具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-NH(烷基)2中的取代基的烷基；RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或者-NRC-6S(O)2RC-6；各RC-6独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；其中W是(D) 或 条件是，-C(＝X)-基团和W基团之间的键可以连接在D基团中RD-1、RD-3和RD-4所提供的任何合适的碳原子上；D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，条件是D0、D1、D2或D3中至多一个是N而其余是C(RD-1)，并且另外的条件是当母核分子连接在D2上且D0或D1是N时，D3是C(H)，并且另外的条件是仅有一个与母核分子相连；D4---D5---D6选自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或者C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；条件是，当C(X)与W在D2上相连且D6是O、N(RD-2)或S时，D4---D5不是CH＝CH；并且另外的条件是，当C(X)与W在D2上相连且D4是O、N(RD-2)或S时，D5---D6不是CH＝CH；各Rd-1独立地是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-2独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或者R6；各RD-3独立地是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-4独立地是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-CO2RD-10、芳基、R5、R6或者连接-C(X)-的键，条件是RD-1、RD-3和RD-4中只有一个是所述键；各RD-5独立地是H、C1-3烷基或C2-4链烯基；D7是O、S或N(RD-2)；D8和D9是C(RD-1)，条件是当该分子与苯基在D9相连时，D8是CH；各RD-10是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或者取代萘基；各RD-11独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被1个选自R13的取代基取代的烷基、被1个选自R13的取代基取代的环烷基、被1个选自R13的取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或者取代苯基；RD-12是H、烷基、取代烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代苯基或者取代萘基；其中W是(E) E0是CH或N；RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代烷基、取代的链烯基、取代炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3、-SRE-3、-N(RE-3)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或者-N(H)C(O)N(H)RE-3；E1是O、CRE-1-1或C(RE-1-1)2，条件是当E1是CRE-1-1时，一个RE-1是连接CRE-1-1的键，并且另外的条件是E1或E2中的至少一个是O；各RE-1-1独立地是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代烷基、炔基、环烷基、-ORE或者-N(RE)2，条件是当E1是C(RE-1-1)2时，至少一个RE-1-1是H；各RE-1独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或者是连接E1的键，其条件是E1是CRE-1-1；E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，条件是当E2是CRE-2-2时，一个RE-2是连接CRE-2-2的键，并且另外的条件是E1或E2中至少一个是O；各RE-2-2独立地是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代烷基、炔基、环烷基、-ORE或者-N(RE)2，条件是当E2是C(RE-2-2)2时，至少一个RE-2-2是H；各RE-2独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或者是连接E2的键，其条件是E2是CRE-2-2；各RE独立地是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或者卤代杂环烷基；各RE-3独立地是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基，或具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基，或者取代苯基；RE-4是H、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或者取代苯基；各RE-5独立地是H、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或者R6；各RE-6独立地是烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基，或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；其中W是(F) F0是C(H)，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)或者C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F0是N，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2或者C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F4是N(RF-7)、O或S；RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-8或者-N(RF-8)2；RF-2是H、F、烷基、卤代烷基、取代烷基、内酰胺杂环烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代苯基、-N(RF-4)-取代萘基、-O-取代苯基、-O-取代萘基、-S-取代苯基、-S-取代萘基，或者在ω碳上被RF-9取代的烷基；RF-3是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6；RF-4是H或烷基；各RF-5独立地是F、Br、Cl、I、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-CF3、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、苯氧基、取代的苯氧基、杂芳基、-N(RF-4)-芳基或者-O-取代的芳基；RF-6中的一个是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6，并且另外两个RF-6中每个独立地选自烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或者R6；RF-7是H、烷基、卤代烷基、取代烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基，或者具有1个选自R9的取代基且进一步具有0-3个独立地选自F、Cl、Br或I中的取代基的苯基；RF-8是H、烷基、取代烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代苯基或者取代萘基；RF-9是芳基、R5或R6；其中W是(G) 或 G1是N或CH；各G2是N或C(RG-1)，条件是仅有一个G2是N；各RG-1独立地是H、烷基、取代烷基、卤代烷基、链烯基、取代的链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6或者位于W中相邻碳原子上的两个RG-1结合形成6-5-6稠合-三环-杂芳香-环系，在该新形成的环上价键允许的位置任选被1-2个独立地选自F、Cl、Br、I和RG-2中的取代基取代；RG-2是烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)2RG-8、-N(RG-8)2、-C(O)RG-8、-C(S)RG-8、-C(O)ORG-8、-CN、-C(O)N(RG-8)2、-NRG-8C(O)RG-8、-S(O)2N(RG-8)2、-NRG-8S(O)2R6-8、...
【专利技术属性】
技术研发人员：小文森特E格罗皮，布鲁斯N罗杰斯，丹尼尔G拉德曼，
申请(专利权)人：法马西亚和厄普乔恩公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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