用α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和其它化合物的联合治疗疾病制造技术

组合物，其含有有效量的α７ｎＡＣｈＲ全兴奋剂和至少一种有效量的β分泌酶抑制剂、有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和有效量的γ分泌酶抑制剂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用相对于烟碱的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)全兴奋剂和统称为“抑制剂”的胆碱酯酶抑制剂和/或β分泌酶抑制剂和/或γ分泌酶抑制剂的治疗疾病或症状的组合物和方法。
技术介绍
α7nAChR是已被证实为用于试验的不同目标的一种受体系统，天然α7nAChR不能常规在大多数哺乳动物细胞系中稳定地表达(Cooper和Millar，J.Neurocfilem.，1997，68(5)2140-51)。构成α7nAChR激活的功能试验的另一特征是受体被迅速(100毫秒)失活。该迅速失活大大限制了可用于测量通道活性的功能试验。近年来，Eisele等指出在α7nAChR的N-端配体结合区域(Eisele等，Nature，366(6454)，p479-83，1993)和在保持烟碱激动剂敏感性的Xenopus卵母细胞中充分表达的5-HT3受体的形成孔的C-端区域之间形成嵌合受体。Eisele等使用鸟(小鸡)形式的α7nAChR受体的N-端和小鼠形式的5-HT3基因的C-端。然而，在生理学条件下，7αnAChR是钙通道，而5-HT3R是钠和钾通道。事实上，Eisele等教导了与天然7αnAChR相比较，小鸡α7nAChR/小鼠5-HT3R举止行为明显不同，孔单元不引导钙，实际上被钙离子阻断。WO 00/73431 A2报导了5-HT3R可用于引导钙的试验条件，该试验可用于筛选对该受体的激动剂活性。早老性痴呆(AD)是主要与年龄有关的大脑渐进退变疾病，AD的临床表现以记忆、认知、推理、判断和方位的丧失为特征。随着疾病的进展，还影响运动、感觉和语言能力，直至多重认知功能的完全损伤。这些认知丧失逐渐发生，但通常导致严重损害，在4-20年间最终死亡。早老性痴呆以大脑的两种主要病理观察现象为特征神经纤维缠结和β淀粉样(或神经炎)斑，主要由称为Aβ的肽片段的聚集组成。患有AD的个体显示在大脑(β淀粉样蛋白斑)和脑血管(β淀粉样血管病)中特征化的β-淀粉样沉积物以及神经纤维缠结。神经纤维缠结不仅发生于早老性痴呆，而且发生于其它痴呆引起的疾病。经尸体解剖通常发现大量的这些损害通常在对于记忆和认知重要的人体大脑区域。β-淀粉样蛋白是确定AD的特征，目前被认为是疾病发展中的成因前体或因素，在负责认知行为的大脑区域中Aβ的沉积是AD发展的主要因素。β-淀粉样斑主要由淀粉样蛋白β肽(Aβ，有时也称为βA4)组成。β肽通过淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)的蛋白质水解产生，由39-42个氨基酸组成，若干称为分泌酶的蛋白酶包含在APP过程中。APP通过β-分泌酶在Aβ肽的N-端和通过一种或多种γ-分泌酶在C-端的断裂构成β-淀粉样变途径，即形成Aβ的途径。APP通过α-分泌酶的断裂产生α-sAPP，一种不导致β-淀粉样蛋白斑形成的APP的分泌形式。该可选择的途径排除了Aβ肽的形成。APP蛋白水解加工片段的描述在例如U.S.5,441,870；5,721,130和5,942,400中找到。天冬氨酰基蛋白酶已被确认为负责在β-分泌酶断裂位加工APP的酶。β-分泌酶已使用各种称名公开，包括BACE、Asp和Memapsin。参见例如Sinha等，1999，Nature 402；537-554(p501)和公开的PCT申请WO00/17369。若干证据显示β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的渐进型大脑沉积在AD的发病机理中起基本作用，可先于认知症状几年或几十年。参见例如Selkoe，1991，Neuro716；487。已经建议，由于使用β分泌酶和/或γ分泌酶的APP加工而导致的Aβ肽积聚，从而抑制任一的酶活性在治疗AD中会是合乎需要的。APP在β-分泌酶断裂位的加工被认为是在Aβ生成中的速率限制步骤，因此，它可能是治疗AD的一个良好治疗目标。参见例如Sabbagh，M.，等，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。认知疾病，包括早老性痴呆通常伴随着由于年龄、大脑损伤或疾病而引起的健忘、意识模糊、失忆和其它症状。在年龄变老过程中认知功能方面的伴随的降低在各种哺乳动物，包括人体中被资料证实。尤其是，老年前期和老年原发变性痴呆似乎是老年人中精神退化的共同原因。认知疾病的症状似乎与乙酰胆碱合成降低以及Ach接受神经元的损伤有关。催化由胆碱和乙酰基辅酶A合成乙酰胆碱的酶胆碱乙酰转化酶(ChAT)的活性如在海马中胆碱能(乙酰胆碱释放)神经末梢的损失所反射的那样剧烈降低。相反，α7nAChR通常是完整无缺的，因此胆碱能神经传递被认为对于记忆功能是十分重要的。目前，存在三种提高中枢神经系统中胆碱能传递的一般方法。第一种方法是通过过量暴露于一种形式的胆碱提高胆碱能神经元。该尝试初步成功，但仅在早老性痴呆的早期阶段。第二种方法包括α7nAChR的突触后直接刺激。第三种方法包括抑制乙酰胆碱酯酶，代谢乙酰胆碱的酶。因此，需要治疗由于胆碱能机能减退由导致的治疗疾病的新组合物和方法。专利技术概述本专利技术用于其中涉及α7nAChR受体的各种疾病和病症的治疗或治疗药物的制备，所述疾病或症状包括如下任何一种或多种早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状，与疾病，例如早老性痴呆、老年前期痴呆(轻度认知损害)、老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化、外伤大脑损伤有关的神经变性，一般和与脑瘤、AIDS痴呆综合症、与唐氏综合症有关的痴呆、与雷锥小体有关的痴呆、亨廷顿疾病、帕金森疾病、与年龄有关的斑点变性有关的行为和认知问题。在本专利技术范围内治疗的疾病，包括早老性痴呆，是慢性神经变性疾病。在基本前脑区域和其皮质突触接合中乙酰胆碱合成的神经元在早老性痴呆中显示充分特征化的变性。该变性症状可用本文所述的药物联合治疗。本专利技术的实施方案可包括如下的一种或多种或其结合。本专利技术要求保护通过使用本文或别处描述的对α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是完全兴奋剂的或α7nAChR完全兴奋剂的任何化合物与如下药剂给药治疗本文讨论的疾病的方法或制备用于该治疗的药物I)胆碱酯酶抑制剂，II)β分泌酶抑制剂，III)γ分泌酶抑制剂或不同抑制剂的一、二或三种的任何组合与α7nAChR完全兴奋剂的组合。在讨论本专利技术的化合物时，术语α7nAChR完全兴奋剂与α7nAChR兴奋剂可交替使用。本专利技术的另一方面包括，但不限于，例如在如下专利和公开申请WO01/60821A1、WO01/36417A1、WO02/100857A1、WO03/042210A1和WO 03/029252A1的一个或多个中描述的α7nAChR完全兴奋剂，所有专利和公开申请均列为本文参考文献。尤其是，通过举例和非限制性，某些α7nAChR完全兴奋剂是本文所述的式I化合物。所述方法或式I化合物的用途，其中X是O或X是S，和其中式1的其它变体具有本文讨论的任何定义。所述方法或式I化合物的用途，其中氮杂双环是I、II、III、IV、V、VI或VII的任何一种或多种。所述方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一种或多种。本专利技术还包括含有所述活性化合物的药物组合物和治疗所述疾病的方法。本专利技术用于其中涉及α7nAChR受体的各种疾病和病症的治疗或治疗药物的制备，所述疾病或症状包括如下任何一种或多种早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状，与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其含有有效量的α7nAChR全兴奋剂和至少一种有效量的β分泌酶抑制剂、有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和有效量的γ分泌酶抑制剂。2.权利要求1的组合物，其中α7nAChR全兴奋剂是式I化合物氮杂双环-N(R1)-C(＝X)-W式I其中氮杂双环是 其中X是O或S；R0是H、低级烷基、取代的低级烷基或低级卤代烷基；每个R1是H、环烷基、卤代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每个R2分别是F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基，或R2不存在，其前提是k1-2、k1-6、k2、k5、k6或k7是0；k1-2是0或1；k1-6是0或1，其前提是k1-2和k1-6之和是1；k2是0或1；k5是0、1或2；k6是0、1或2；k7是0或1；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基；每个R3分别是H、烷基或取代的烷基；R4是H、烷基、氨基保护基团或具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2的取代基的烷基；R5是5元杂芳香单环部分，在环中含有1-3个分别选自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-的杂原子，带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，或R5是带有稠合于5元环的6元环的9元稠环部分，具有下式 其中L1是O、S或NR10， 其中L是CR12或N，L2和L3分别选自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，其前提是L2和L3不同时是O、不同时是S或不同时是O和S，或 其中L是CR12或N，L2和L3分别选自CR12、O、S、N或NR10，每个9元稠环部分带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，其中如价数允许，R5部分在任何位置连接式I中定义的其它取代基；R6是6元杂芳香单环部分，在环中含有1-3个选自＝N-的杂原子，带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，或R6是10元杂芳香双环部分，在一个或两个环中含有1-3个选自＝N-的杂原子，包括，但不限于，喹啉基或异喹啉基，每个10元稠环部分带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，其中如价数允许，R6部分在任何位置连接式I中定义的其它取代基；R7是烷基、取代的烷基、卤代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；每个R8分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自R13的1个取代基取代的烷基、被选自R13的1个取代基取代的环烷基、被选自R13的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；R9是烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14、-NO2、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的烷基、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的环烷基、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的杂环烷基；R10是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基或带有1个选自R7的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；每个R11分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；每个R12分别是H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14，或直接或间接连接核分子的键，其前提是，在9元稠环部分中仅一个所述键连接核分子，并且在价数允许时，稠环部分带有0-1个选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-NO2、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2或-NR14S(O)2R14的取代基，并且稠环部分带有0-3个选自F、Cl、Br或I的取代基；R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或-NO2；每个R14分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；其中W是(A) 或 其中RA-1a是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-R5、R6、-ORA-3、-ORA-4、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-N(RA-5)2、-C(O)RA-3、-C(O)RA-5、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-C(O)N(RA-6)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2和-N(H)C(O)N(H)RA-3；RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7，和在ω碳上被RA-7取代的烷基；每个RA-3分别选自H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；RA-4选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基或取代的杂环烷基；每个RA-5分别选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每个RA-6分别选自烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；RA-7选自芳基、R5或R6；其中W是(B) 其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；B1和B2分别选自＝N-或＝C(RB-1)-；B3是＝N-或＝CH-，其前提是，当B1和B2均是＝C(RB-1)-和B3是＝CH-时，仅一个＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且当B0是-O-，B2是＝C(RB-1)-和B3是＝C(H)-时，B1不能是＝N-；RB-0是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、限制取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基或芳基，其前提是当B是(B-2)和B3是＝N-和B0是N(RB-0)时，RB-0不能是苯基或取代的苯基；RB-1是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、限制取代的烷基、限制取代的烯基、限制取代的炔基、芳基、-ORB-2、-ORB-3、-SRB-2、-SRB-3、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-N(RB-3)2、-C(O)RB-2、-C(O)RB-3、-C(O)N(RB-2)2、-C(O)N(RB-3)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-S(O)2RB-3、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5和R6；每个RB-2分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每个RB-3分别是H、烷基、卤代烷基、限制取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基；RB-4分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；其中W是(C)(C)是带有1-2个氮原子的6元杂环或在一个环或两个环中带有至多两个氮原子的10元双环-6-6-稠环系，其前提是在双环-6-6-稠环系的桥上没有氮，并带有1-2个分别选自RC-1的取代基；每个RC-1分别是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、烯基、卤代烯基、取代的烯基、炔基、卤代炔基、取代的炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、取代的苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-3、-NRC-2C(O)RC-2、-NRC-2C(O)RC-4、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-NRC-2C(O)RC-2、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或R6；每个RC-2分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的环烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；每个RC-3分别是H、烷基或取代的烷基；RC-4是H、烷基、氨基保护基团或带有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2取代基的烷基；RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RRC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或-NRC-6S(O)2RC-6；每个RC-6分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环环烷基；其中W是(D) 或 其前提是，在-C(＝X)-基团和W基团之间的键可连接在RD-1、RD-3和RD-4中提供的D基团内的任何合适的碳原子上；D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，其前提是D0、D1、D2或D3中的至多一个是N，其余是C(RD-1)，并且当核分子是连接在D2上和D0或D1是N时，D3是C(H)，并且仅一个连接于核分子；D4-D5-D6选自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O 、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；其前提是，当C(X)在D2连接于W和D6是O、N(RD-2)或S时，D4-D5不是CH＝CH；并且其前提是，当C(X)在D2连接于W和D4是O、N(RD-2)或S时，D5-D6不是CH＝CH；每个RD-1分别是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或连接-C(X)的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；每个RD-2分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或R6；每个RD-3是分别H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6、连接-C(X)-的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；每个RD-4是分别H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-SO2RD-10、芳基、R5、R6、连接-C(X)-的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；每个RD-5分别是H、C1-3烷基或C2-4烯基；D7是O、S或N(RD-2)；D8和D9是C(RD-1)，其前提是当分子在D9连接于苯基部分时，D8是CH；每个RD-10是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每个RD-11分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自R13的1个取代基取代的烷基、被选自R13的1个取代基取代的环烷基、被选自R13的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；RD-12是H、烷基、取代的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的苯基或取代的萘基；其中W是(E) E0是CH或N；RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3、-ORE-4、-SRE-3、-SRE-5、-N(RE-3)2、-NRE-3RE-6、-N(RE-6)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或-N(H)C(O)N(H)RE-3；E1是O、CRE-1-1或C(RE-1-1)2，其前提是当E1是CRE-1-1时，一个RE-1是连接CRE-1-1的键，并且E1或E2的至少一个是O；每个RE-1-1分别是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代的烷基、炔基、环烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是当E1是C(RE-1-1)2时至少一个RE-1-1是H；每个RE-1分别是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或连接E1的键，其前提是E1是CRE-1-1；E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，其前提是当E2是CRE-2-2时，一个RE-2是连接CRE-2-2的键，并且E1或E2的至少一个是O；每个RE-2-2分别是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代的烷基、炔基、环烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是当E2是C(RE-2-2)2时至少一个RE-2-2是H；每个RE-2是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或连接E2的键，其前提是E2是CRE-2-2；每个RE分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、杂环烷基或卤代杂环烷基；每个RE-3分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基或取代的苯基；RE-4是H、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；每个RE-5是分别是H、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或R6；每个RE-6分别是烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；其中W是(F) 或 F0是C(H)，其中F1-F2-F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-5)-O、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)(RF-6)-C(RF-2)(RF-6)-C(RF-3)(RF-6)或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F0是N，其中F1-F2-F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；F4是N(RF-7)、O或S；RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-5或-N(RF-8)2；RF-2是H、F、烷基、卤代烷基、取代的烷基、内酰胺杂环烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代的苯基、-N(RF-4)-取代的萘基、-O-取代的苯基、-O-取代的萘基、-S-取代的苯基、-S-取代的萘基或在ω碳上被RF-9取代的烷基；RF-3是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6；RF-4是H或烷基；RF-7是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；RF-8是H、烷基、取代的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的苯基或取代的萘基；RF-9是芳基、R5或R6；其中W是(G) 或 G1是N或CH；每个G2是N或C(RG-1)，其前提是不超过一个的G2是N；每个RG-1分别是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6，或W的相邻碳原子上的两个RG-1可结合形成6-5-6稠合三环杂芳环系，如果价数允许，其在新形成的环上任选被1-2个分别选自F、Br、Cl、I和RG-2的取代基取代；RG-2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORGG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里·W·科比特，小文森特·E·格罗皮，
申请(专利权)人：法马西亚和厄普乔恩公司，
类型：发明
国别省市：