本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ为式（Ⅱ－Ⅶ）基团。Ｗ为式（Ⅷ－Ⅹ）基团。这些化合物可为其药用盐或组合物、外消旋混合物或纯对映体的形式。这些式Ⅰ化合物可用作其中已知α７涉及疾病治疗的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)在中枢神经系统(CNS)活性中发挥重要的作用。具体地，已知它们涉及认知、学习、情绪、情感以及神经保护。烟碱乙酰胆碱受体有多种类型，并且各种受体似乎在调节CNS功能中发挥不同的作用。烟碱影响所有这些受体并具有多种活性。不利的是，并不是所有这些活性都是期望的。事实上，至少一种不需要的烟碱特性是它的成瘾特性以及有效性和安全性的比例较低。本专利技术涉及一种法分子，该分子对α7nAChRs的作用大于其对该配体-门控受体家族的其他最相近的成员的作用。因此，本专利技术提供了具有较小副作用的活性药物分子化合物。
技术介绍
细胞表面受体通常是优良的以及有效的药物靶标。nAChRs包括一大类控制神经活动以及大脑功能的配体-门控离子通道。这些受体具有五聚体结构。在哺乳动物中，该基因家族由九个α以及四个β亚基组成，共同装配成具有不同药理作用的多种受体亚型。乙酰胆碱是所有这些受体亚型的内源性调节剂，而烟碱非选择性地激活所有的nAChRs。α7 nAChR是一种被证明为难以用于测试的靶标的受体体系。天然α7nAChR通常不能在大多数哺乳动物细胞系中稳定表达(Cooper以及Millar，J.Neurochem.，1997，68(5)2140-51)。另一个使α7 nAChR的功能性分析成为挑战的特征是受体快速失活(100毫秒)。这种快速失活极大地限制了用来测量通道活性的功能性分析。最近，Eisele等标明由α7 nAChR N端配体结合域(Eisele等，Nature，366(6454)，p479-83，1993)，以及5-HT3受体C-端孔形成结构域形成的嵌合型受体在爪蟾属卵母细胞中表达良好同时保留烟碱激动剂敏感性。Eisele等使用了鸟(小鸟)α7 nAChR受体的N-端以及小鼠5-HT3基因的C-端。但是，在生理条件下，α7 nAChR为钙通道而5-HT3R为钠以及钾通道。的确，Eisele等教导鸟α7 nAChR/鼠5-HT3R与天然α7 nAChR表现完全不同，孔部分没有传导钙离子而实际上被钙离子所阻滞。WO00/73431A2报道了一种分析条件，在该条件下5-HT3R可传导钙离子。这种分析方法可用来筛选该受体的激动剂活性。美国专利6,054,464公开了可用于治疗，特别是用于治疗或预防精神失调以及智力损伤失调的氨基甲酸的氮杂二环酯类，以及中间体以及中间体在合成中的用途。美国专利5,977,144公开了苯亚甲基-以及肉桂亚基-假木贼碱的组合物以及利用该组合物治疗烟碱亚型脑受体缺陷或机能失常相关联疾病。这些组合物作用于α7受体亚型，对α4β2或其他受体亚型的活化作用较小或没有作用。美国专利5,599,937公开了用于治疗与毒蕈碱的受体功能相关的疾病的杂芳香奎宁环。美国专利5,561,149公开了单或二环碳环或杂环的羧酸、酯或酰胺或咪唑基咔唑在用于制备适于治疗压力相关的精神失调、用于增加警觉、用于治疗鼻炎或5-羟色胺-引起的失调和/或与其他活性药物联合给药以增加其生物利用度或用于鼻给药的药物制备中的用途。美国专利5,543,426公开了某些3，7-二取代吲哚化合物用于治疗抑郁症或认知性失调的用途。美国专利5,434,161公开了作为5-羟色胺能5-HT3拮抗剂咪唑并吡啶。美国专利5,362,740公开了二氢苯并呋喃羧酰胺，可用于哺乳动物中治疗CNS失调，但运动性失调除外，和/或呕吐和/或疼痛，和/或偏头疼。美国专利5,352,685公开了噻吩并吡啶衍生物，可有效用于预防以及治疗性处理胃蠕动机能减退引起的综合征，例如心痛、腹部膨胀感觉、食欲减退、上腹部不愉快的感觉、腹痛、恶心、呕吐等潜在疾病引起的例如急性以及慢性胃炎、胃以及十二指肠溃疡、胃神经官能症、胃下垂等。美国专利5,342,845公开了吲哚衍生物以及药物。该专利技术公开的化合物可有效地用作胃肠道运动活性调节剂、抗偏头疼药物、安定药或抗焦虑症药物以及以及用于痴呆或体位性低血压。美国专利5,322,951公开了某些1-(2，3-二氢-吲哚)羰基中间体，可用于制备具有5-HT M-受体拮抗剂活性的1-(2，3-二氢)-1-羧酰胺终产物，。美国专利5,272,154公开了3，7-取代吲哚以及吲唑化合物以及包含它们的药物组合物并公开了可用于治疗精神性失调。美国专利5,217,975公开了用于治疗痴呆的氮杂二环化合物。美国专利5,039,680公开了预防或减轻对依赖性诱导剂依赖性的5-HT3拮抗剂。美国专利5,001,133公开了为5-羟色胺M拮抗剂的取代苯甲酸杂环酰胺以及酯。美国专利4,985,437公开了某些化合物作为5-羟基色胺(5-HT)在5-HT3受体拮抗剂的用途，用于治疗认知性失调例如注意力以及记忆力缺乏以及痴呆状况。美国专利4,983,600公开了用作5-HT3拮抗剂的杂环化合物。美国专利4,973,594公开了作为5-羟基色胺(5-HT)在5-HT3受体拮抗剂的化合物用于治疗抑郁症的用途。美国专利4,937,247公开了具有5HT3拮抗剂活性的1-酰基吲唑。美国专利4,935,511公开了苯并嗪以及苯并氧杂氮杂环庚三烯羧酰胺5-HT3拮抗剂性质包括CNS、呕吐抑制以及胃促运动活性，其没有任何显著的D2受体结合亲和力。美国专利4,921,982公开了可用作5-HT3拮抗剂的中间体的5-卤代-2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-羧酸。美国专利4,920,219公开了取代饱和的以及不饱和的吲哚喹啉以及苯并氮杂环庚三烯羧酰胺以及其作为5-HT3拮抗剂的有益用途，具有CNS以及胃促运动活性，无任何显著的D2受体结合性质。美国专利4,920,127公开了取代吲哚以及作为5-HT3受体拮抗剂的用途。美国专利4,910,193公开了胃肠道失调的治疗。美国专利4,888,353公开了用作止吐剂或抗精神病药的羧酰胺。美国专利4,882,327公开了某些具有5-HT3受体拮抗剂活性的杂环的N-取代羧酰胺。美国专利4,845,092公开了治疗哺乳动物包括人体中内脏疼痛的方法。美国专利4,835,162公开了作为吸烟抑制剂的烟碱激动剂以及拮抗剂。美国专利4,822,795公开了可药用的酯和酰胺。美国专利4,803,199公开了可药用的杂环的酸酯以及酰胺或亚烷基桥连的peperidine作为5-羟色胺M拮抗剂。美国专利4,798,829公开了1-氮杂二环壬烷衍生物，具有胃运动增加活性和/或呕吐抑制活性和/或5-HT受体拮抗剂活性。美国专利4,797,406公开了酰胺和酯包含桥连的哌啶并用作5-羟色胺M拮抗剂。美国专利4,721,720公开了一种治疗呕吐、焦虑症和/或过敏性肠综合征的方法。美国专利4,612,319公开了桥连的喹啉烷基酰胺、包含它们的组合物以及其使用方法。美国专利4,605,652公开了一种增加记忆力或纠正记忆力缺乏不足的方法，利用芳基酰胺基(以及芳基硫代酰胺基)-氮杂二环烷烃，以及其药用酸加成盐、水合物以及醇合物。WO01/60821A1公开了新型联芳基羧酰胺以及它们在治疗中的用途，尤其是用于精神性疾病以及智力损伤性疾病的预防性治疗。WO01/36417A1公开了新型N-氮杂二环-酰胺衍生物以及治疗用途，特别是用于精神疾病以及智本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊式Ⅰ其中Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ为＊＊＊Ｗ为＊＊＊条件是－Ｃ（＝Ｘ）－基团和Ｗ基团之间的化学键可连接如在Ｒ↓［３］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［１５］提供的Ｗ基团中的任何可成键碳原子 上；Ｘ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［０］为Ｈ、低级烷基、取代低级烷基或卤代低级烷基；各Ｒ↓［１］为Ｈ、烷基、环烷基、卤代烷基、取代苯基或取代萘基；各Ｒ↓［２］为烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ， 或Ｒ↓［２］不存在，条件是ｋ↓［２］、ｋ↓［５］或ｋ↓［６］为０； Ｒ↓［２－３］为Ｈ、烷基、取代的烷基、卤代烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；ｋ↓［２］为０或１；ｋ↓［５］和ｋ↓［６］独立地０、１或２；Ａ－－－Ａ′ －－－Ａ″为Ｎ（Ｒ↓［４］）－Ｃ（Ｒ↓［３］）＝Ｃ（Ｒ↓［３］）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［３］）－Ｃ（Ｒ↓［１５］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↓［３］）＝Ｃ（Ｒ↓［３］）－Ｎ（Ｒ↓［４］）、Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［４］）－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↓［１５］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［３］）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ↓［４］）－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｎ（Ｒ↓［４］）、Ｏ－Ｃ（Ｒ↓［３］）＝Ｃ（Ｒ↓［３］）、Ｏ－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｏ－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↓［３］）＝Ｃ（Ｒ↓［３］）－Ｏ、Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｏ、Ｓ－Ｃ（Ｒ↓［３］）＝Ｃ（Ｒ↓［３］）、Ｓ－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｓ－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］、Ｃ（Ｒ↓［３］）＝Ｃ（Ｒ↓［３］）－Ｓ、或Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｃ（Ｒ↓［３］）↓［２］－Ｓ；各Ｒ↓［３］独立地为核心 分子相连的化学键条件是只有一个Ｒ↓［３］且无Ｒ↓［６］或Ｒ↓［５］也为该化学键、Ｈ、烷基、取代的烷基、卤代烷基、链烯基、取代链烯基、卤代链烯基、炔基、取代炔基、卤代炔基、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、－ＯＲ↓［１９］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↓［１０］）↓［２］、－ＳＲ↓［１９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔P沃克，戴维W皮奥特罗夫斯基，埃里克J雅各布森，布拉德A阿克，唐G威什卡，史蒂文C赖茨，小文森特E格罗皮，
申请(专利权)人：法马西亚和厄普乔恩公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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