通式（Ⅱ）化合物及其盐和生理功能性衍生物， ＊＊＊ （Ⅱ） 其中， Ａ为五元杂芳香环系，其含有一个或多个选自Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ↑［４］、ＳＯ↓［２］和ＳＯ的Ｘ基团； Ｄ为Ｏ、Ｓ、ＳＯ↓［２］、ＮＲ↑［４］或ＣＨ↓［２］； Ｚ↑［１］和Ｚ↑［２］相互独立地为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［５］； Ｒ↑［１］独立地代表Ｈ、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、－ＣＯ↓［２］Ｒ”、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯＮＲ＊Ｒ”、－ＣＲ”Ｏ、－ＳＯ↓［２］－ＮＲ＊Ｒ”、－ＮＯ↓［２］、－ＳＯ↓［２］－Ｒ”、－ＳＯ－Ｒ＊、－ＣＮ、烃基氧基、烃基硫基、芳基、－ＮＲ”－ＣＯ↓［２］－Ｒ’、－ＮＲ”－ＣＯ－Ｒ＊、－ＮＲ”－ＳＯ↓［２］－Ｒ’、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ＊、－Ｏ－ＣＯ↓［２］－Ｒ＊、－Ｏ－ＣＯ－ＮＲ＊Ｒ”；环烃基、烃基氨基、羟基烃基氨基、－ＳＨ、杂芳基或烃基； Ｒ＊独立地代表Ｈ、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氧基、－ＯＨ、－ＳＨ、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基； Ｒ’独立地代表Ｈ、－ＣＯ↓［２］Ｒ”、－ＣＯＮＨＲ”、－ＣＲ”Ｏ、－ＳＯ↓［２］ＮＲ”、－ＮＲ”－ＣＯ－卤代烃基、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ”－ＳＯ↓［２］－卤代烃基、－ＮＲ”－ＳＯ↓［２］－烃基、－ＳＯ↓［２］－烃基、－ＮＲ”－ＣＯ－烃基、－ＣＮ、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃基氧基、－ＯＨ、－ＳＨ、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基、或杂芳基； Ｒ”独立地代表卤素、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基； Ｒ↑［２］为Ｈ或ＯＲ↑［６］、ＮＨＲ↑［７］、ＮＲ↑［７］ＯＲ↑［７］，或者Ｒ↑［２］与和Ｒ↑［８］相连的氮原子形成五元或六元杂环，其条件是Ｒ↓［２］为－［ＣＨ↓［２］］↓［ｓ］且Ｒ↑［８］不存在； Ｒ↑［３］为Ｈ、烃基、环烃基、芳基、烃基氧基、Ｏ－芳基；Ｏ－环烃基、卤素、氨基烃基、烃基氨基、羟氨基、羟基烃基、卤代烃基氧基、杂芳基、烃基硫基、Ｓ－芳基；Ｓ－环烃基、芳基烃基或卤代烃基； Ｒ↑［４］为Ｈ、烃基、环烃基、芳基或杂芳基； Ｒ↑［５］为Ｈ、ＯＨ、烃基氧基、Ｏ－芳基、烃基或芳基； Ｒ↑［６］为Ｈ、烃基、环烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、烃基芳基、烃基氧基烃基、酰基甲基、（酰氧基）烃基、不对称（酰氧基）烃基二酯或二烃基磷酸酯； Ｒ↑［７］为Ｈ、ＯＨ、烃基、芳基、烃基氧基、Ｏ－芳基、环烃基或Ｏ－环烃基； Ｒ↑［８］为氢或烃基； Ｅ为烃基或环烃基，或者单环或多环的取代或未取代的环系，其可含有一个或多个Ｘ基团并且包含至少一个芳香环； Ｙ为氢、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、烃基、环烃基、单环或多环的取代或未取代的环系，所述环系可含有一个或多个Ｘ基团并且包含至少一个芳香环，或 ＊＊＊ ｍ为０或１； ｎ为０或１； ｐ为０或１； ｑ为０或１； ｓ为０－２；及 ｔ为０－３； 其条件是不包括以下化合物： 环Ａ含有五个原子，Ｚ↑［１］＝Ｚ↑［２］＝Ｏ，Ｒ↑［２］与和Ｒ↑［８］相连的氮原子形成五元杂环且Ｒ↑［２］为－［ＣＨ↓［２］］↓［ｓ］、Ｒ↑［８］不存在及ｓ为０的化合物； 环Ａ含有三个碳原子和两个氮原子，Ｚ↑［１］＝Ｚ↑［２］＝Ｏ，Ｒ↑［２］与和Ｒ↑［８］相连的氮原子形成五元杂环且Ｒ↑［２］为－［ＣＨ↓［２］］↓［ｓ］、Ｒ↑［８］不存在及ｓ为０的化合物； ４－［４－（萘－２－基）噻唑－２－基氨基羰基］－呋喃－３－羧酸；及 ５－［４－（萘－２－基）噻唑－２－基氨基羰基］－２Ｈ－［１，２，３］－三唑－４－羧酸。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作抗炎、免疫调节和抗增殖试剂的新化合物。具体地，本专利技术涉及抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的新化合物，其制备方法，含有该成分的药物组合物及其治疗和预防疾病的用途，特别是其在可得益于对二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制的疾病中的用途。类风湿性关节炎(RA)是特别普遍的疾病，特别是在老年人中。用例如非甾族抗炎试剂的常规药物对其进行治疗不能得到满意效果。鉴于人口老龄化的问题，尤其是在发达的西方国家或在日本，迫切需要开发用于治疗RA的新型药物。公开号为WO 99/38846的国际专利申请和欧洲专利EP 0,646,578号公开了据报道称可用于治疗RA的化合物。近期，Aventis公司以ARAVA商标将一种通过新作用机理来对抗类风湿性关节炎的药物来氟米特(leflunomide)推上了市场。来氟米特具有免疫调节及抗炎性能。所述作用机理是基于对一种嘧啶生物合成酶——二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制。在体内，DHODH催化细胞生长所必需的嘧啶的合成。抑制DHODH能抑制(病理性)快速增殖的细胞的生长，而以正常速度生长的细胞可从正常的代谢循环中获得所需的嘧啶碱类。对免疫反应最重要的细胞类型——淋巴细胞只能利用合成的嘧啶来进行生长，对DHODH抑制的反应尤其敏感。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫性疾病的重要药物。DHODH抑制剂来氟米特(ARAVA)是这类化合物(来氟米特类)中用于治疗类风湿性关节炎的第一种药物。公开号为WO 99/45926的国际申请是公开了作为DHODH抑制剂的化合物的另一参考文献。在公开号为WO 98/57937的国际申请，欧洲专利第463444号和欧洲专利第150034号，Nucleosides & Nucleotides 1997，16(10 & 11)，2025-2033；Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991，32(1-2)，331-339，Journal für Praktische Chemie 1991，333(4)，619-624，Archives ofPharmacal Research 1990，13(4)，338-341，Sulfur Letters 1988，7(4)，127-136，Synthesis 1988，6 449-452，Sulfur Letters 1987，7(19)，19-24，Archiv der Pharmazie 1987，320(12)，1281-1283，Natl.Def.Med.Cent.1983，35(1)，57-64和Sch.Pharm.Sci.1977，97(4)，410-415中描述了多种与取代的马来酰亚胺稠合的五元芳香环系。本专利技术的目的是提供能用于治疗需要抑制DHODH的疾病的替代的有效试剂。相应地，发现了对DHODH尤其是人DHODH具有抑制作用的新化合物类型。本专利技术也涉及通式(II)化合物， 其中，A为五元杂芳香环系，其含有一个或多个选自S、O、N、NR4、SO2和SO的X基团；D为O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2相互独立地为O、S或NR5；R1独立地代表H、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烃基氧基、烃基硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；环烃基、烃基氨基、羟基烃基氨基、-SH、杂芳基或烃基；R*独立地代表H、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基或杂芳基；R’独立地代表H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O、-SO2NR”、-NR”-CO-卤代烃基、-NO2、-NR”-SO2-卤代烃基、-NR”-SO2-烃基、-SO2-烃基、-NR”-CO-烃基、-CN、烃基、环烃基、氨基烃基、烃基氨基、烃基氧基、-OH、-SH、烃基硫基、羟基烃基、羟基烃基氨基、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、芳基、芳基烃基、或杂芳基；R”独立地代表卤素、卤代烃基、羟基烃基、烃基、环烃基、芳基、杂芳基或氨基烃基；R2为H或OR6、NHR7、NR7OR7，或者R2与和R8相连的氮原子形成五元或六元杂环，其条件是R2为-s且R8不存在；R3为H、烃基、环烃基、芳基、烃基氧基、O-芳基；O-环烃基、卤素、氨基烃基、烃基氨基、羟氨基、羟基烃基、卤代烃基氧基、杂芳基、烃基硫基、S-芳基；S-环烃基、芳基烃基或卤代烃基；R4为H、烃基、环烃基、芳基或杂芳基；R5为H、OH、烃基氧基、O-芳基、烃基或芳基；R6为H、烃基、环烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、烃基芳基、烃基氧基烃基、酰基甲基、(酰氧基)烃基、不对称(酰氧基)烃基二酯或二烃基磷酸酯。R7为H、OH、烃基、芳基、烃基氧基、O-芳基、环烃基或O-环烃基；R8为氢或烃基；E为烃基或环烃基，或者单环或多环的取代或未取代的环系，其可含有一个或多个X基团并且包含至少一个芳香环；Y为氢、卤素、卤代烃基、卤代烃基氧基、烃基、环烃基、单环或多环的取代或未取代的环系，所述环系可含有一个或多个X基团并且包含至少一个芳香环，或 m为0或1；n为0或1；p为0或1；q为0或1；s为0-2；及t为0-3；其条件是不包括以下化合物环A含有五个原子，Z1＝Z2＝O，R2与和R8相连的氮原子形成五元杂环且R2为-s、R8不存在及s为0的化合物；环A含有三个碳原子和两个氮原子，Z1＝Z2＝O，R2与和R8相连的氮原子形成五元杂环且R2为-s、R8不存在及s为0的化合物；4--呋喃-3-羧酸；及5--2H--三唑-4-羧酸。除非另有说明，烃基指直链或支链的C1-C6烷基，优选直链或支链的1-5个碳原子的碳链，直链或支链的C1-C6链烯基，或者直链或支链的C1-C6炔基，其可任意地被一个或多个取代基R’取代，优选被卤素取代；所述C1-C6烷基、C1-C6链烯基和C1-C6炔基残基可选自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R′)3、-C2(R′)5、-CH2-C(R′)3、-C3(R′)7、-C2H4-C(R′)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·莱班，斯特凡·塔斯勒，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：
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