包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物制造技术

本发明专利技术提供了治疗细胞增殖性紊乱，例如癌症的方法，通过向需要的主体给药与一种治疗有效量的第二抗增殖性试剂相结合的治疗有效量的吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物或者吡咯喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)_反式-3-(5,6- 二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基) 吡咯烷-2，5-二酮的组合物相关申请的交叉引用本申请要求2009年2月12日提出申请的美国临时申请第61/152，138号及2009 年4月17日提出申请的美国临时申请第61/170，471的优先权及权益。这些申请案每一案的内容以引用方式全文并入本文。
技术介绍
在美国，癌症为第二大致死原因，仅次于心脏疾病(Cancer Facts and Figures 2004，American Cancer Society, Inc.(癌症的事实和数据2004，美国癌症团体公司))。尽管近来在癌症诊断及治疗方面有所进步，并且如果能够及早发现癌症尚且可以通过手术及放射线疗法进行治疗，但目前针对转移性疾病的药物疗法大部分是缓解疾病，极少能够提供长期治愈效果。即使有新型的化学治疗剂进入市场，但仍然对能够有效用于单一治疗或与现有试剂结合治疗的新型药物存在需要，所述新型药物可以作为抵抗肿瘤的药物中的一线药物、二线药物和三线药物。癌细胞就定义来说属于异源物质。例如，在单一组织或细胞类型中，多重突变“机制”可能导致癌症的发展。因此，从起源于不同个体的相同组织及相同类型的肿瘤所取得的癌细胞之间经常存在异质性。经常可以观察到与某些癌症有关的突变“机制”在一类组织与另一类组织之间可能并不相同(例如经常观察到导致结肠癌的突变“机制”可能不同于经常观察到的导致白血病的“机制”)。因此经常难以预测特定癌症是否会对特定化疗剂有所反应(Cancer Medicine, 5th Edition, Bast et al. eds. , B. C. Decker Inc. , Hamilton, Ontario (癌症药物，第五版，Bast等人编辑，B. C. Decker公司出版，安大略省汉密尔顿))。乳腺癌是在女性中最为常见的非皮肤癌症，是造成女性死亡的第二大癌症，仅次于月市癌(Cancer Facts and Figures 2004，American Cancer Society, Inc.(癌症的事实和Figures 2004，美国癌症学会公司))。目前为了治疗乳腺癌可用的方法包括外科手术法、放射治疗法、和化学疗法/激素疗法，所述化学疗法/激素疗法使用例如枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen)、芳香酶抑制剂、赫赛汀(HERCEPTIN)(曲妥珠单抗(Trastuzumab))、红豆杉醇(TAX0L )(紫杉酚)、阿糖胞苷和强的松疗法、氨甲蝶呤、亚德利亚霉素(Adriamycin ) 和5-氟尿嘧啶(5-FU)。尽管在癌症的诊断和治疗方面有所改善，但是自1980年以来，乳腺癌的发生率持续增加。在2004年，在女性中大约有215，000个新增的乳腺癌病例，并且，在男性中也有大约1450个新增的乳腺癌病例。因此，需要治疗乳腺癌的新化合物和方法。能够调节正常细胞生长和分化的细胞信号传导途径的组分在增生调节时，会导致细胞增殖性紊乱和癌症的发展。细胞信号蛋白质上发生的突变会导致这种蛋白质以不合适的水平或者在细胞周期内不恰当的时间表达或者活化，因此，导致不受控制的细胞生长或者细胞-细胞吸附性质的改变。例如，通过突变、基因重新排列、基因扩增、和受体和配位体的过表达会导致受体酪氨酸激酶的增生调节作用，这种增生调节作用与人类癌症的发展和4进程有关。c-Met受体酪氨酸激酶是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)高亲合力受体， 肝细胞生长因子(HGF)又名分散因子。肝细胞生长因子(HGF)与c-Met的细胞外配位体结合区域相结合会导致c-Met细胞内部分的多重酪氨酸残余物的多聚化和磷酸化作用。c-Met的活化导致衔接子蛋白质的结合和磷酸化作用，以及随后的信号转导蛋白的活化作用，所述衔接子蛋白质例如Gab-1、Grb-2、She和c_Cbl，所述信号转导蛋白例如PI3K、PLC-、STATS、ERKl和ERK2和FAK0在人类癌症中，c-Met和肝细胞生长因子 (HGF)被增生调节，并可能促进细胞生长的增生调节作用、促进肿瘤细胞传播、和促进在疾病进程期间肿瘤侵入和转移(参见，例如，Journal of Clinical Investigation 109 863-867(2002) (2002 年出版的“临床调查杂志”第 109 期863-867)和 Cancer Cell pp 5-6 July 2004(2004年7月出版的“癌细胞”第5-6页)。在许多癌症中，c-Met和肝细胞生长因子(HGF)相对于周围组织高度表达，并且他们的表达与病人的不良预后有关(参见，例如，Journal of Cellular Biochemistry 86 :665-677 Q002) ； (2002 年出版的“细胞生物化学杂志”第 86 期:665-667 ；) Int. J. Cancer (Pred. Oncol. )74 :301-309(1997)； (1997 年 Int. J. Cancer (Pred. Oncol.) ” 第 74 期 301-309) ；Clinical Cancer Research 9 :1480-1488(2003) (2003 年出版的“临床癌症研究”第 9 期=1480-1488)；和 Cancer Research62 :589-596 (2002) (2002年出版的“癌症研究”第62期589-596)).不希望被任何理论所限制，c-Met和肝细胞生长因子(HGF)可以保护肿瘤避免通过DNA杀伤试剂诱导的细胞死亡，并因此有助于提高肿瘤的化学耐受性和辐射耐受性。不希望被任何理论所限制， c-Met的抑制剂能够有效的作为治疗剂治疗增殖性紊乱，包括乳腺癌(参见，例如，Cancer and Metastasis Reviews 22 :309-325(2003) (2003 年发表的“癌症与新陈代谢观察”第 22 期:309-325))这里所引用的参考文献并不被承认是要求保护的专利技术的现有技术。
技术实现思路
本专利技术提供一种治疗细胞增殖性紊乱的方法，该方法包括对需要的主体给药治疗有效量的式III所示的化合物、式IIIa所示的化合物、式IVa所示的化合物、式IVb所示的化合物、式Va所示的化合物、或者式Vb所示的化合物或者其药学上可接受的盐、或者其前体药物或者代谢产物，以及一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂，给药可以单独进行，或者与一种治疗有效量的第二抗增殖性试剂、以及一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂一起使用，其中所述细胞增殖性紊乱被治疗。式III所示的化合物、式IIIa所示的化合物、式IVa所示的化合物、式IVb所示的化合物、式Va所示的化合物、或者式Vb所示的化合物可以是(+)_顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷_2，5-二酮、(-)-顺式-3-(5，6-二氢-4!1-吡咯[3，2，l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷 _2，5_ 二酮、(+)-反式-3- (5,6- 二氢-4H-吡咯[3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.02.12 US 61/152,138;2009.04.17 US 61/170,4711.一种治疗细胞增殖性紊乱的方法，该方法包括对需要的主体给药治疗有效量的组合物，与一种治疗有效量的第二抗增殖性试剂相结合，其中，所述组合物包括(-)_反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，l-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷 _2， 5-二酮或者其药学上可接受的盐、或者其前体药物或者代谢产物，其中，其中所述细胞增殖性紊乱被治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中，第二抗增殖性试剂是一种激酶抑制剂、一种烷基化剂、一种抗生素、一种抗代谢物、一种解毒试剂、一种干扰素、一种多克隆抗体或者单克隆抗体、一种HER2抑制剂、一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种激素、一种有丝分裂抑制剂、 一种MTOR抑制剂、一种紫杉烷或者紫杉烷衍生物、一种芳香酶抑制剂、一种蒽环、一种微管靶向药物、一种局部异构酶毒性药物、或者一种胞嘧啶核苷类似物药物。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述激酶抑制剂是酪氨酸激酶抑制剂。5.根据权利要求2所述的方法，其中，所述激酶抑制剂是索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、伊马替尼、和吉非替尼。6.根据权利要求2所述的方法，其中，所述烷基化剂是顺氯氨钼或者卡钼。7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述抗代谢物是吉西他滨、氟尿嘧啶(5-FU)、 TS-I或者卡培他滨。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂是喜树碱或者伊立替康。9.根据权利要求2所述的方法，其中，所述紫杉酚或者多西他塞是紫杉酚或者多西他O10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述细胞增殖性紊乱是一种癌症前期的病症。11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述细胞增殖性紊乱是一种癌症。12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述细胞增殖性紊乱是一种血液学肿瘤或者恶性肿瘤。13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述细胞增殖性紊乱是一种实性肿瘤(或者肿瘤)。14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述癌症可以是肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、颈部癌症、脑癌、胃/胃癌、子宫癌、肠癌、肝癌、慢性粒性白血病、恶性黑素瘤、卵巢癌、易位-结合的肾细胞癌(RCC)、肺泡软组织肉瘤 (ASPS)、透明细胞肉瘤(CCS)、或者肝细胞性肝癌(HCC)。15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述治疗癌症包括减少肿瘤的尺寸。16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述癌症是转移性癌。17.根据权利要求11所述的方法，其中，治疗癌症包括抑制转移性癌细胞入侵。18.根据权利要求1所述的方法，进一步包括施用放射性疗法。19.根据权利要求1所述的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·C·K·陈，D·S·弗瑞斯，石井健一，P·普琪，
申请(专利权)人：艾科优公司，协和发酵麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：