制备芳基乙醇二胺的中间体化合物制造技术

公开了制备芳基乙醇二胺的改进方法。已知这类化合物可用作非典型β－肾上腺受体（也称为β－３－肾上腺受体）的激动剂。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及芳基乙醇二胺衍生物的制备方法。已知这类化合物可用作非典型β-肾上腺受体(也称为β-3-肾上腺受体)的激动剂。
技术介绍
已知非典型β-肾上腺受体产生于脂肪组织及胃肠道中。已经发现非典型β-肾上腺受体激动剂作为生热的抗肥胖药和作为抗糖尿病药是特别有效的。具有非典型β-肾上腺受体激动剂活性的化合物也已被描述为可用于治疗高血糖、可用作动物生长促进剂、血小板凝聚抑制剂、收缩力增强剂和抗动脉粥样硬化剂，以及可用于治疗青光眼。可用作非典型β-肾上腺受体激动剂的化合物公开于例如WO97/21665、WO 97/21666、WO 98/43953、WO 99/65877、WO 95/33724、EP 0455006和EP 0543662中。
技术实现思路
本专利技术的专利技术者们已经发现了一种制备芳基乙醇二胺衍生物的改进方法。本专利技术的方法提供了达到比先有技术方法较高收率的优点；该方法较简单，只包含少数几个步骤，各步反应选择性高，例如环氧化物开环的区域选择性很高。本专利技术的方法对环境有利之处在于毒性副产物和溶剂的量减少。同时也不再需要使用含硼化学试剂。因此，本专利技术一方面提供一种制备式(IA)化合物或其药物上可接受的衍生物的方法 其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2表氢或C1-6烷基；R3代表氢或C1-6烷基；X1和X2各自独立地代表(a)氢、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基-CO基团，其条件是当其中的1个是(b)或(c)时，另1个是氢(a)；R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W) 式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；该方法包含制备式(IB)化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤 其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2代表氢或C1-6烷基；R3代表氢或C1-6烷基；R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W) 式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；以及R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基。另一方面本专利技术提供一种制备式(IA)化合物或其药物上可接受的衍生物的方法 其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2代表氢或C1-6烷基；R3代表氢或C1-6烷基；X1和X2各自独立地代表(a)氢、(b)C1-6烷基-CO，或(c)任选地被卤素或C1-6烷基取代的芳基-CO基团，其条件是当其中的1个是(b)或(c)时，另1个是氢(a)；R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2H、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W) 式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基、-CO2H或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2H、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；以及R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；该方法包括使式(IB)的化合物或其药物上可接受的盐水解 其中R1代表芳基、苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，这些基团中每个都可任选地被1个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、硝基、氰基、三氟甲基、-NR8R9和-NHSO2R8；R2代表氢或C1-6烷基；R3代表氢或C1-6烷基；R4代表(a)被1个或多个选自下列的基团取代的苯基C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基和-CO2R8，或者(b)苯氧甲基或者5元或6元杂芳基，可任选地被1个或多个选自下列的基团取代C1-6烷基、卤素、三氟甲基、C1-6烷氧基、-CO2R8、CN、NO2、羟甲基和-CONHR8，或者(c)基团(W) 式中A代表芳基或者5元或6元杂芳基；R5代表氰基、四唑-5-基或-CO2R8；R6和R7各自独立地代表氢、C1-6烷基、-CO2R8、氰基、四唑-5-基、卤素、三氟甲基或C1-6烷氧基，或者当R6和R7键合到邻接的碳原子上时，R6和R7与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的5元或6元环，任选地可含有1个或2个氮、氧或硫原子；各个R12独立地代表选自下列的取代基C1-6烷基、卤素、三氟甲基和C1-6烷氧基，n代表0-4的整数；R8和R9各自独立地代表C1-6烷基；以及R11代表C1-6烷基或任选地被C1-6烷基或卤素取代的芳基；以及任选地，当式(IB)中的基因R4被-CO2R8取代时，还包含使酯基-CO2R8水解的步骤，以制备一本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅲ）的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅲ）　　　　其中：　　　　Ｒ↑［２］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［３］代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［４］代表（ａ）被１个或多个选自下列的基团取代的苯基：Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］，或者（ｂ）苯氧甲基或者５元或６元杂芳基，可任选地被１个或多个选自下列的基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、羟甲基和－ＣＯＮＨＲ↑［８］，或者（ｃ）基团（Ｗ）：　　　　＊＊＊　　（Ｗ）　　　　式中Ａ代表芳基或者５元或６元杂芳基；Ｒ↑［５］代表氰基、四唑－５－基或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地代表氢、Ｃ↓［１－６］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［８］、氰基、四唑－５－基、卤素、三氟甲基或Ｃ↓［１－６］烷氧基，或者当Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］键合到邻接的碳原子上时，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与其所键合的碳原子一起可形成一个稠合的５元或６元环，任选地可含有１个或２个氮、氧或硫原子；各个Ｒ↑［１２］独立地代表选自下列的取代基：Ｃ↓［１－６］烷基、卤素、三氟甲基和Ｃ↓［１－６］烷氧基，ｎ代表０－４的整数；　　　　Ｒ↑［８］代表Ｃ↓［１－６］烷基；以及　　　　Ｒ↑［１１］代表Ｃ↓［１－６］烷基或任选地被Ｃ↓［１－６］烷基或卤素取代的芳基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JWB库克，BN格罗弗，RM劳伦斯，MJ夏普，MR蒂莫申科，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]