制备超纯4-甲基吡唑的方法技术

公开了一种超纯的４－甲基吡唑，其含有低于０．１％的吡唑且含有各低于１０ｐｐｍ的肼和硝基苯甲醛。该超纯的４－甲基吡唑是由一种新方法制备的，以使乙基乙烯基醚的存在量低于０．０１％。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有极低水平的吡唑、肼和硝基苯甲醛杂质的超纯4-甲 基吡唑及其新的合成方法。
技术介绍
乙二醇通常用作汽车水箱防冻剂。由于其甜味，不当储存的防冻剂 常常是乙二醇中毒的来源，尤其对于小孩。乙二醇可被胃肠道快速吸收。 毒性可分为三个阶段 第一阶段一一神经(摄入后0. 5-12小时) 第二阶段一一心肺(摄入后12-24小时) 第三阶段一一肾脏(摄入后24-72小时)4-曱基吡唑是用于治疗乙二醇中毒的特异解毒剂，由Orphan Medical, Inc.以Antizol (甲吡唾)出售。它通过抑制醇脱氩酶而起 作用，醇脱氢酶使本身相对无毒的乙二醇转化为其有毒的代谢物，该有 毒的代谢物引起肾脏损伤和代谢性酸中毒。目前，Antizo^已被FDA批 准作为乙二醇中毒或疑为乙二醇中毒的一种解毒剂，且被有毒物控制中 心(poison control center)推荐作为一线疗法。见！o〃zo严(曱他哇) //zj'ec〃叫 Product Monograph, Orphan Medical, Inc., 2001, 其全 部内容通过引证的方式纳入本说明书。甲醇是家庭中常见的汽车挡风玻璃清洗液，并作为气体管道的防水 添加剂。甲醇具有较低程度的直接毒性。它的主要毒性来自于其代谢形 成的甲酸。Antizo^也是治疗曱醇中毒的特异解毒剂。它通过抑制使甲 醇向其毒性代谢物(曱醛和曱酸)转化的醇脱氢酶而起作用。同样， Antizo^已被FDA批准用于治疗甲醇中毒或疑为曱醇中毒，并被有毒物 控制中心推荐为一线疗法。已知的制备4-甲基吡唑的方法包括将a， p -不饱和羰基化合物或二 酮与肼或肼的衍生物反应，或者由相应的2-吡唑啉脱氢制得。见美国专 利3, 200,128、 4, 996， 327和5， 569， 769。其它制备4-甲基吡唑的方法公开于美国专利6229022、 5569769和4996327中。通过此前采用的合成路线制备的4-甲基吡唑可能含有杂质和有毒 的副产物，包括吡唑、肼和硝基苯甲醛。与4-曱基吡唑相似，吡唑也是 醇脱氢酶的抑制剂，但它比4-甲基吡唑更具毒性。吡唑是一种已知的致 畸剂(Eisses, 1995 )，对于醇脱氩酶具有十分之一的活性(T. Li et al.，C力e迈.Jc肌1969， 23, 892-902 )。此夕卜，Ewen MacDonald于 1W6年发表了一篇论文，表明与4-甲基吡唑相比，吡唑对大脑中去曱肾 上腺素7JC平具有有害作用(E. MacDonald，户力ar鹏co/. ef 7ar/co/. 1976， 39， 513-524 )。肼和硝基苯甲醛是已知的诱变剂和致癌物(H. Kohno et al.， 2005， 96， 69-76 )。由于尚无，因而迄今为止在4-甲基吡唑 中允许存在上述杂质和有毒的副产物。FDA之前曾允许Antizo^中至多 有0. 5%的吡唑，但最近正在要求低于0. 1%的更高的纯度水平，以使其 有资格被用于动物和其它研究。因此，尽管Antizo^的纯度对于其在急 救药物中作为解毒剂的用途而言足够高，但所含的有毒杂质并不理想。 例如，需要解毒治疗的孕妇将要冒险使胎儿暴露在潜在的已知具有致畸 作用的有毒吡唑以及潜在的高水平的已知致癌剂中。因此，需要获得含 有更低量的吡唑和其它杂质的4-曱基吡唑，以及这种超纯4-甲基吡唑的 合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供吡唑含量低于0. 1 %的4-甲基吡唑(4-MP )。 本专利技术还提供肼和硝基苯甲醛含量各低于10ppm的4-甲基吡唑。 本专利技术还提供一种制备吡唑含量低于0. 1 %且肼和硝基苯曱醛含量 各低于IO ppm的4-甲基吡唑的新方法。该新方法包括一个在受控的反 应条件和后处理条件下制备1-乙氧基-l-丙烯的步骤，以生成基本不含 乙基乙烯基醚的1-乙氧基-l-丙烯。具体实施方式本专利技术提供一种新的制备4-甲基吡唑的五步方法，生成的终产物中 含有低于0. 1 %的吡唑和各低于10ppm的肼和硝基苯甲醛。术语"约"意指包括由于称重及其它测量技术、成分纯度等的变化 而导致的参数或成分的量的变化，正如本领域技术人员所已知。这种变化通常不超过约± 0. 5 % 。在本专利技术的4-MP合成的第一步中，将丙醛与原甲酸三乙酯在乙醇和 硝酸铵的存在下反应生成l，l-二乙氧基丙烷。第二步中，将第一步生成 的1,1-二乙氧基丙烷直接(neat)(无溶剂)与催化剂反应以生成1-乙氧基-1-丙烯(乙基-l-丙烯基醚)，所述催化剂含有一种酸和一种胺。 第三步中，将上述物质通过洗涤和干燥进行纯化而不进行蒸馏。第四步 中，将第三步得到的1-乙氧基-1-丙烯与原甲酸三乙酯在三氟化硼乙醚 络合物的存在下反应，生成1， 1， 3， 3，-四乙氧基-2-曱基丙烷("TEMP")。 第五步中，使第三步生成的TEMP与肼或肼盐或水合肼在升高的温度下反 应生成4-甲基吡唑。第二步中，酸的需要量非常低；通常每摩尔l，l-二乙氧基丙烷采用 0. 00015至0. 008、包括0. 0002至0. 006、例如0. 00025至0. 0015 mol 的酸。所选择的酸通常pK<2. 5,包括pK《2. 2，例如pK《2. 0。合适的酸包括磷酸、其部分酯化的衍生物、疏酸、硫酸半酯以及脂 族或芳香族磺酸。诸如苯磺酸和甲苯磺酸的芳香族磺酸是尤其适合的， 且对曱苯磺酸被证明是非常适合的。第二步中的胺与酸以一定比例的量使用。典型的酸胺的比例包括约 1:0.4-0.6。酸与胺尤其适合的摩尔比是约1: 0. 5。胺和酸性催化剂组分在反应条件下不应是挥发性的。因此，胺和酸 应具有的沸点至少为l(TC，通常至少为20。C，例如3(TC，其应高于生 成的反应产物的沸点。可使用伯、仲和/或叔脂族胺、脂环胺和芳香胺， 包括含氮的杂环化合物，例如吡啶、哌咬或查啉。适合的脂族胺包括直链和/或支链脂族胺。所述胺的实例包括正辛基 胺、正壬基胺、正癸基胺、正十二烷基胺、2-乙基己基胺、异壬基胺、 3，5，5-三曱基己基胺、二正丁基胺、二异丁基胺、二戊基胺、二正己基 胺、二正辛基胺、二-2-乙基己基胺、二异壬基胺、三正丙基胺、三正 丁基胺、三正戊基胺、三正己基胺、三正辛基胺、三-2-乙基己基胺、 三正壬基胺、三异壬基胺和三正癸基胺。已证明异辛胺、二戊胺、三正 丁基胺、双(2-乙基己基)胺和二异辛胺尤其适合作为所述的胺。第四步中，三氟化硼乙醚络合物(Et20 . BF3)作为催化剂。因此， 其使用的量应是催化量而不是化学计量的量。第五步中，肼、水合肼或肼盐优选应保持溶于反应混合物中，以避 免由于反应不完全导致的产率损失。由于此原因，通常使用肼盐。适合 的肼盐包括肼卣化物(氟化物、氯化物、碘化物)和硫酸氲肼(hydrazine hydrosulfate)。所采用的升高的温度通常为70-85°C ，包括约80-85 °C，例如约80°C。<formula>formula see original document page 7</formula>本专利技术的方法既可分批实施，也可连续实施。上述合成路线中的一个重要方面在于在第四步中1-乙氧基-l-丙烯2与本文档来自技高网...

【技术保护点】
吡唑含量低于０．１％的４－甲基吡唑。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DT里尔登，MD库姆，
申请(专利权)人：罕用药物有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]