联苯化合物的晶型制造技术

本发明专利技术提供联苯－２－基氨基甲酸１－（２－｛［４－（４－氨甲酰基哌啶－１－基甲基）苯甲酰基］甲氨基｝乙基）哌啶－４－基酯，及其药学上可接受的溶剂化物的晶型。该晶型可以是游离碱，或盐例如二磷酸盐、单硫酸盐或草酸氢盐。本发明专利技术还提供包含这些结晶化合物或使用这些化合物制备的药物组合物；用于制备该结晶化合物的方法和中间体；以及使用这些化合物治疗肺病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】联苯化合物的晶型专利技术背景 专利
本专利技术涉及联苯化合物的新型晶型及其溶剂化物，预期它们可用 于治疗肺病。本专利技术还涉及包含该结晶化合物或者从该化合物制备的 药物组合物、用于制备该结晶化合物的方法和中间体以及使用该化合 物治疗肺病的方法。
技术介绍
Mammen等人的共同转让的美国专利公开No. 2005/0203133公开 了新型联苯化合物，预期该联苯化合物可用于治疗肺病，例如慢性阻 塞性肺病(COPD)和哮喘。尤其是，在该申请中具体描述了化合物联苯 -2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌啶-l-基甲基)苯甲酰基甲氨基} 乙基)哌啶-4-基酯，具有毒萆碱性受体拮抗剂或者抗胆碱能的活性。式I表示联苯-2-基氨基曱酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基) 苯甲酰基l甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的化学结构I使用商业可获得的AutoNom软件(MDL， San Leandro， California) 命名了式I的化合物。适用于治疗肺病或者呼吸障碍的治疗剂通过吸入给药直接进入呼 吸道是有利的。在这点上，已经开发了几种类型的药物吸入装置，用 于通过吸入给予治疗剂，包括干粉吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)和 雾化吸入器。当制备用于这类装置中的药物组合物和制剂时，具有治疗剂的晶型是非常理想的，该治疗剂的晶型既不吸湿，也不潮解，并且具有相对高的熔点(典型地，高于约150。C)，从而允许该物质被微粉 化而没有显著的分解。以前没有报道式I化合物的晶型。因此，对稳定的、不潮解的式 I化合物的晶型存在需求，该式I化合物的晶型具有可接受水平的吸湿 性和相对高的熔点。本专利技术的概述本专利技术提供联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(式I)的晶型。该晶型可以是游 离碱、药学上可接受的盐(例如二磷酸盐、单硫酸盐或者草酸氢盐)、 或者该盐的药学上可接受的溶剂化物。令人意外的是，现已经发现，即使当被暴露于大气湿度时，本发 明的晶型不潮解。另外，本专利技术的晶型具有可接受水平的吸湿性和可 接受的熔点，高于约70°C。例如，所述二磷酸盐具有约150 'C的熔点。除了其他用途以外，式I化合物的晶型可用于制备药物组合物， 预期该药物组合物在治疗肺病中具有效用。因此，本专利技术的一个方面 涉及药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗上有 效量的式I化合物的晶型。本专利技术的还另一方面涉及组合物，该组合物包含与一种或多种其 它治疗剂组合的式I化合物的晶型。因此，在一个实施方案中，本发 明涉及组合物，该组合物包含(a)药学上可接受的载体和治疗上有效量 的式I化合物的晶型；和(b)治疗上有效量的药剂，该药剂选自甾族抗炎性剂例如皮质类固醇；P2肾上腺能受体激动剂；磷酸二酯酶-4抑制 剂；或者它们的组合；其中所述晶型和药剂一起配制或者单独配制。 当将所述药剂单独配制时，可以包含药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含等渗盐水 溶液，其包含式I化合物的晶型，其中该溶液的pH在约4到6的范 围内。在一个特定的实施方案中，用柠檬酸盐緩冲液将含水雾化器制 剂緩冲至pH为约5。在另一个特定的实施方案中，该含水雾化器制 剂包含约0.5 mg/mL联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲酰基哌咬-l-基甲基)苯甲酰基I甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的游离碱等效物。在一个实施方案中，本专利技术提供药物递送装置，它包含干粉吸入 器，该干粉吸入器含有药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受 的载体和式I化合物的晶型。式I的化合物具有毒覃碱性受体拮抗剂活性。因此，式I化合物 的晶型可用于治疗肺病例如哞喘和慢性阻塞性肺病。因此，本专利技术的 另一方面涉及治疗肺病的方法，该方法包括给予患者治疗上有效量的 式I化合物的晶型。本专利技术的还另一方面涉及在患者中产生气管扩张 的方法，它包括给予该患者产生支气管扩张量的式I化合物的晶型。 在一个实施方案中，该化合物通过吸入给药。本专利技术还提供治疗慢性 阻塞性肺病或者哮喘的方法，它包括给予患者治疗上有效量的式I化 合物的晶型。本专利技术的另一方面涉及拮抗哺乳动物中毒萆碱性受体的 方法，它包括给予该哺乳动物治疗上有效量的式I化合物的晶型。本专利技术还涉及制备式I化合物的晶型的方法。本专利技术还提供纯化 式I的化合物的方法，它包括形成联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{4-(4-氨甲 酰基哌啶-l-基曱基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的结晶盐或者 结晶游离碱。本专利技术还进一步涉及通过本文中描述的方法制备的产物。本专利技术还涉及微粉化形式的式I化合物的晶型；以及药物组合物， 该药物组合物包含药学上可接受的栽体和微粉化的式I化合物的晶 型。本专利技术还涉及用于治疗中或者作为药物的式I化合物的晶型。此外，本专利技术涉及式i化合物的晶型在生产药物中的用途；尤其是在生 产用于治疗肺病或者拮抗哺乳动物中毒蕈碱性受体的药物中的用途。附图简要说明 现参考附图说明本专利技术的不同方面。图1显示了联苯-2-基氨基曱酸1-(2-{[4-(4-氨甲酰基哌啶-1-基甲基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯(式I的化合物)的结晶二磷酸盐的粉末x-射线衍射(PXRD)图。图2显示了这种结晶盐的差示扫描量热法(DSC)曲线。 图3显示了这种结晶盐的热重量分析(TGA)曲线。 图4显示了这种结晶盐的动力水份吸附(DMS)曲线。 图5是这种结晶盐的显微摄影图像。图6和图7分别显示了较不稳定形式的结晶二磷酸盐的PXRD图 和DSC曲线。图8显示了式I化合物的结晶单硫酸盐的PXRD图。图9中的TGA 曲线、图10中的DSC曲线、图11中的DMS曲线和图12中的显微 摄影图像进一步表征了这种结晶盐。图13显示了式I化合物的结晶草酸氢盐的PXRD图。图14中的 TGA曲线、图15中的DSC曲线、图16中的DMS曲线和图17中的 显孩i摄影图像进一 步表征了这种结晶盐。图18显示了式I化合物的结晶游离碱的I型的PXRD图。图19 的DSC曲线、图20中的TGA曲线、图21中的DMS曲线和图22中 的显微摄影图像进一步表征了这种结晶游离碱。图23显示了式I化合物的结晶游离碱的II型的PXRD图。图24 中的DSC曲线、图25中的TGA曲线和图26中的DMS曲线进一步 表征了这种结晶游离碱。本专利技术的详细描述 本专利技术提供联苯-2-基氨基甲酸1-(2-{[4-(4-氨曱酰基哌啶-l-基甲 基)苯甲酰基甲氨基}乙基)哌啶-4-基酯的晶型。该晶型可以是游离碱、 药学上可接受的盐(例如二磷酸盐、单硫酸盐或者草酸氢盐)或者该 盐的药学上可接受的溶剂化物。在一个特定的实施方案中，该晶型是 二磷酸盐。定义当描述本专利技术的化合物、组合物、方法和过程时，除非有另外显示，否则下列术语具有下列的含义。术语"溶剂化物"意指由一个或多个溶质分子(即式I的结晶化 合物)和一个或多个溶剂分子形成的复合体或者聚集体。这类溶剂化 物典型地具有实质上固定的溶质与溶剂的摩尔比。这个术语还包括包 合物，包括含水的包合物。举例来说，代表性的溶剂包括水、甲醇、 乙醇、异丙醇、乙酸等等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。术语"I型"是指结晶游离碱，该结晶游离碱是通过使用水作为 溶剂混合物(作本文档来自技高网...

【技术保护点】
联苯－２－基氨基甲酸１－（２－｛［４－（４－氨甲酰基哌啶－１－基甲基）苯甲酰基］甲氨基｝乙基）哌啶－４－基酯的晶型或其药学上可接受的溶剂化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S埃克斯特，TJ丘奇，V马拉桑，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]