在本发明专利技术的许多实施方案中，本发明专利技术提供了一类新型的结构式为ⅠＡ或ⅠＢ的化合物，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［８］如式（ⅠＡ）或（ⅠＢ）所公开，用作ＣＣＲ５受体抑制剂；制备这种化合物、包含一种或多种本发明专利技术化合物的药用组合物的方法；制备包含一种或多种本发明专利技术化合物的药物制剂的方法；以及用这种化合物、包含一种或多种本发明专利技术化合物的药用组合物治疗、预防、抑制或缓解与ＣＣＲ５有关的一种或多种疾病的方法。本发明专利技术还涉及联合本发明专利技术的一种或多种化合物和一种或多种抗病毒或其它药物用于治疗人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）。本发明专利技术还涉及单独使用本发明专利技术的化合物或将本发明专利技术的化合物与其它药物联用治疗实体器官移植排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特应性皮炎、牛皮癣、哮喘、变态反应或多发性硬化症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作趋化因子受体抑制剂的哌^哌噪衍生物专利
本专利技术涉及用作趋化因子受体特别是CCR5受体选择性抑制剂 的哌啶基哌溱化合物，包含本专利技术化合物的药用组合物和用本专利技术 化合物进行治疗的方法。本专利技术还涉及联合本专利技术的 一种或多种化 合物和一种或多种抗病毒或其它药物用于治疗人免疫缺陷病毒与其它药物联用治疗实体器官移#_排斥、移植物抗宿主病(graft v. host disease)、关节炎、类风湿性关节炎、肠炎、特应性皮炎、牛皮癣、 哮喘、变态反应或多发性硬化症。专利技术背景毫无疑问，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体HIV引起了 全球健康危机。最近在药物治疗方面的进展成功地减緩了 AIDS的 发展，但仍需要发现更安全、更有效而更经济的方式来控制该病毒。据报道，CCR5(CC趋化因子受体5)基因在抵抗HIV感染方面 起着一定的作用。病毒通过与细^^受体CD4和次级趋化因子辅受体 分子的相互作用附着在靶细胞膜上而开始HIV感染，通过复制继续 进行感染，受感染的细胞通过血液和其它组织传播。趋化因子受体 有许多种，但是对于被认为是感染早期在体内复制的关键性致病林 的巨p藍细胞亲和性HIV， HIV进入细胞所需的主要趋化因子受体为 CCR5。因此，干预病毒受体CCR5和HIV间的相互作用可阻滞HIV 进入细胞。本专利技术涉及为CCR5拮抗剂的小分子。据报道，CCR5受体在炎性疾病如关节炎、类风湿性关节炎、 特应性皮炎、牛皮辨、哮喘和变态反应中介导细胞转移。该受体的 抑制剂预计可有效治疗这些疾病，并可治疗其它炎性疾病或病症如肠炎、多发性硬化症、实体器官移植排斥和移植物抗宿主病。美国专利5,883，096、 6,037,352、 5,889,006、 5，952,349、和5,977,138 公开了为毒蕈> 威拮抗剂的哌啶4汙生物可有效治疗认知障碍如 Alzheimer's病。美国专利6,387,930、 6,602,885和6,391,865; PCT公开WO 2000/66558、孤2000/66559、孤02/079194、豐03/69252、 WO 03/020716、 M} 04/056770;欧洲专利公开EP1421075;和美国专利 公开US 2004/0092745和US 2004/0092551以及2003年11月3日提 交的序列号为60/516，954的美国临时申请中公开了用作CCR5受体 拮抗剂的化合物。2002年10月17日公开的PCT公开WQ 2002/081449(R. Albert et al)公开了用作趋化因子受体抑制剂的特定的二哌啶基衍生物。A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9: 187-203(1998)中公开了目前的人HIV-1感染的临床治疗，其包括至 少三种药物联用或所谓的高活性抗逆转录病毒疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy)("HAART")。 HAART涉及核苷逆转录酶抑制 剂("NRTr)、非-核普逆转录酶抑制剂("NNRTI")和HIV蛋白酶抑制 剂("PI")的不同联用方法。在配合治疗的未接受过药物治疗的患者中 (In compliant drug-naive patients), HAART可有效降低死亡率和HIV-1向AIDS的发展。但是，这些多重药物疗法无法消除HIV-l,且长 期治疗通常会导致多重药物耐药。发展新型药物疗法以提供更好的mv-i治疗仍然要优先考虑。专利技术简述本专利技术提供了作为CCR5受体拮抗剂的新型化合物，制备这些 化合物的方法，包含一种或多种这些化合物的药用组合物以及治疗、 预防或减轻一种或多种与CCR5受体相关的疾病的方法。本专利技术的 一个方面涉及由结构式IA表示的化合物<formula>formula see original document page 18</formula>式IA或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中R'选自R9-苯基、R、吡啶基、R9-噻吩基(thiophenyl)、 R、萘基和<formula>formula see original document page 18</formula>R2选自H和烷基；W选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、 基、R、芳基烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基烷基-;或R2和R3 —起为=0、 =N(OR12;^=N-N(R13)(R14); R4、 R5、 R6和R7独立选自H和烷基；R、芳R8选自<formula>formula see original document page 18</formula>2或3个独立选自下列的取代基H、闺素、烷基、烷 -OCF3、 CH3C(0)-、 -CN、 CH3S(02)-、 CF3S(02)-、-R9为1 氧基、-CFN(R18)(R19);Rw选自H和烷基；R"选自H、烷基、氟烷基-、R、芳基烷基、R、杂芳基-、烷碁、 烷基-S(Cy-、环烷基-S(02)-、氟烷基-S(02)-、 R9-芳基-S(02)-、 R、杂 芳基-S(02)-、 N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷基-C(O)-、 R、芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;R12为H、烷基、氟烷基-、环烷基烷基-、羟基烷基-、烷基-O-烷基-、烷基-O-C(O)-烷基-或N(R")(R")-C(0)-烷基-;RB和R"独立选自H、烷基和环烷基，或R'3和R14—起为(C2-C6)亚烷基并与 连接它 们 的氮原子形成环；R'5和R"独立选自烷基、卣素、-NR18R19、 -OH、 -CF3、 -OCH3、 -0-酰基和-00 3;R17选自R加0-、 H2N4p R2GR21N-;R"和R"独立选自H和烷基；R"选自烷基、囟代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、 芳基和杂芳基；R"选自H、烷基、氟-烷基-、R、芳基烷基-、R、杂芳基-、烷基、 烷基-3(02)-、环烷基-S(02)-、氟烷基-3(02)-、 R9-芳基-S(02)-、 R、杂 芳基-s(cg-、 N(R18)(R19)-S(02)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、氟烷 基-C(O)-、 R9-芳基-C(0)-、烷基-NH-C(O)-和R9-芳基-NH-C(0)-;Q和Z独立选自CH和N;n为0、 1 、 2、 3或4;s为0，1 、 2、 3或4;和t为1 、 2、 3或4;条件是当n为0时，Z为CH。本专利技术的另一方面涉及分离或纯化形式的化合物，所述化合物 由结构式IB表示R2 R3式IB或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中 R'选自R9-苯基、R、吡啶基、R9-p塞吩基、R、萘基和R2选自H和烷基；113选自H、烷基、烷氧基烷基-、环烷基、环烷基烷基-、R、芳 基、R、芳基烷基-、R、杂芳基和R、杂芳基烷基-; 或R2和R3 —起为-O、 =NOR12或-N-N(R13)(1114》 R4、 R5、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由结构式ⅠＡ表示的化合物： ＊＊＊ 式ⅠＡ 或其药学可接受盐、溶剂合物或酯；其中： Ｒ↑［１］选自Ｒ↑［９］－苯基、Ｒ↑［９］－吡啶基、Ｒ↑［９］－噻吩基、Ｒ↑［９］－萘基、和 ＊＊＊ Ｒ↑［２］选自Ｈ和烷基； Ｒ↑［３］选自Ｈ、烷基、烷氧基烷基－、环烷基、环烷基烷基－、Ｒ↑［９］－芳基、Ｒ↑［９］－芳基烷基－、Ｒ↑［９］－杂芳基和Ｒ↑［９］－杂芳基烷基－； 或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起为＝Ｏ、＝Ｎ（ＯＲ↑［１２］）或＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［１３］）（Ｒ↑［１４］）； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立选自Ｈ和烷基； Ｒ↑［８］选自 ＊＊＊ Ｒ↑［９］为１、２或３个独立选自下列的取代基：Ｈ、卤素、烷基、烷氧基、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、ＣＨ↓［３］Ｃ（Ｏ）－、－ＣＮ、ＣＨ↓［３］Ｓ（Ｏ↓［２］）－、ＣＦ↓［３］Ｓ（Ｏ↓［２］）－、－Ｎ（Ｒ↑［１８］）（Ｒ↑［１９］）； Ｒ↑［１０］选自Ｈ和烷基； Ｒ↑［１１］选自Ｈ、烷基、氟烷基－、Ｒ↑［９］－芳基烷基－、Ｒ↑［９］－杂芳基－、烷基、烷基－Ｓ（Ｏ↓［２］）－、环烷基－Ｓ（Ｏ↓［２］）－、氟烷基－Ｓ（Ｏ↓［２］）－、Ｒ↑［９］－芳基－Ｓ（Ｏ↓［２］）－、Ｒ↑［９］－杂芳基－Ｓ（Ｏ↓［２］）－、Ｎ（Ｒ↑［１８］）（Ｒ↑［１９］）－Ｓ（Ｏ↓［２］）－、烷基－Ｃ（Ｏ）－、环烷基－Ｃ（Ｏ）－、氟烷基－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［９］－芳基－Ｃ（Ｏ）－、烷基－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－和Ｒ↑［９］－芳基－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－； Ｒ↑［１２］为Ｈ、烷基、氟烷基－、环烷基烷基－、羟基烷基－、烷基－Ｏ－烷基－、烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－烷基－或Ｎ（Ｒ↑［１８］）（Ｒ↑［１９］）－Ｃ（Ｏ）－烷基－； Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］独立选自Ｈ、烷基和环烷基，或Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］一起为（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）亚烷基并与连接它们的氮原子形成环； Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］独立选自烷基、卤素、－ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］、－ＯＨ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＨ↓［３］、－Ｏ－酰基和－ＯＣＦ↓［３］； Ｒ↑［１７］选自Ｒ↑［２０］Ｏ－、Ｈ↓［２］Ｎ－和Ｒ↑［２０］Ｒ↑［２１］Ｎ－； Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１９］独立选自Ｈ和烷基； Ｒ↑［２０］选自烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、烷基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：张赛明，K寇克思，方魏昆，MW米乐，D威斯顿，SW麦可康比，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。