芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了芳基和杂芳基化合物，组合物以及这些化合物和组合物在治疗人或动物的病症中的应用。本发明专利技术的化合物可以是因子Ⅺ和／或因子Ⅸ和因子Ⅺ的拮抗剂，或者部分拮抗剂，因此可用于抑制凝血的内源性途径。这种化合物可用于多种应用，包括处理，治疗和／或控制由内源性凝血途径引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,组合物及其使用方法
本专利技术涉及可通过结合与以及抑制因子XI或因子XI和IX的功能拮抗内源性凝血途径的芳基与杂芳基化合物以及组合物，以及此类化合物与组合物的使用方法。
技术介绍
阻止损伤血管流血的止血法需要协同激活调节血管因子、血小板因子和血浆因子以最终最终形成止血封口或血凝块。在常规止血法中，通过调节限制损伤区域中血小板和纤维蛋白聚集的机制使这些因子的联合集体激活活性平衡以限制损伤区域中血小板和纤维蛋白的聚集。在正常常规止血法中，凝块形成(凝血)和凝块溶解(纤维蛋白溶解)的过程被精密精确地平衡。凝块形成和溶解过程之间的轻微失衡会导致过度出血或血栓形成。许多重大的病症都与不正常止血有关。例如，对于冠状动脉脉管系统，由于既成的动脉粥样硬化斑的破裂引起的反常异常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定心绞痛的主因。此外，利用溶解血栓治疗或经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)治疗闭塞性冠动脉血栓经常伴随需即刻溶解的受影响血管的急性血栓形成的再次接入。对于静脉脉管系统，在下肢或腹部进行大手术的患者中的大多数会遭受静脉脉管系统中血栓形成的痛苦，这可导致到受影响肢体的血流减少和易患肺栓塞的体质。此外，传播弥散的血管内凝血病通常在脓毒性休克、某些病毒性感染和癌症期间发生在两种脉管系统内，特征在于凝血因子的快速消耗和系统凝血的快速消耗，这会导致威胁生命的血栓块的形成，并出现在整个脉管系统中而导致普遍的器官衰竭。弥散的血管内凝血病通常在脓毒性休克、某些病毒性感染和癌症期间发生在两种脉管系统内。因此，动脉脉管系统中的致病血栓形成是当今医学的主要临床关注。它是急性心肌梗塞的主因，而急性心肌梗塞在西方国家中是死亡的主因之一。复发性动脉血栓症还是在分别使用血栓溶解剂和经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)使梗阻梗塞冠状血管的酶再通或机械再通后衰竭的主因之一。与静脉脉管系统中的血栓形成事件相比，动脉血栓形成是由于凝血级联引起的纤维蛋白形成和细胞成分尤其是血小板之间的复合相互作用的结果，这占动脉血栓症的大多数。肝素是使用最普遍的静脉内给药的临床抗凝血剂，其在急性动脉血栓症或复发性血栓症的治疗或预防中未能表现出全面有效。除了在PTCA后经常发生的不可预测的复发性血栓形成再梗塞之外，在此过程后1-6个月后在30-40％的患者中会发生再通血管的极度再狭窄。这些患者需要重做PTCA或冠状动脉旁路手术的进一步治疗以减轻缓解最新形成的狭窄。机械损伤血管的再狭窄不是血栓形成过程，而是周围平滑肌细胞过度增生性反应的结果，随着时间的过去延长，这会由于肌肉块增加而导致受到影响的血管内腔直径减小。同样，对于动脉血栓形成而言，目前对机械再通后血管再狭窄的阻止也没有有效的药物治疗。由此，需要一种特异性抗-血栓形成的药物。同样，需要选择性抑制外源性途径或内源性途径而不影响其它途径的因子的抗-血栓形成药物。专利技术概述本专利技术的实施方案提供了，组合物以及这些化合物和组合物的使用方法。本专利技术可以多种方式体现。在一个实施方案中，本专利技术包括在这里描述的式(I)化合物。在另一实施方案中，本专利技术还提供了制备式(I)化合物的方法。本专利技术也包括包含式(I)化合物的药物组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供了制备包含式(I)化合物的组合物的方法。药物组合物可包括药用载体，赋形剂和/或稀释剂。在另一实施方案中，本专利技术提供了式(I)化合物以及包含式(I)化合物的组合物药物的使用方法。在一个实施方案中，本专利技术的化合物和药物组合物可用于治疗人或动物的病症。式(I)化合物可通过抑制因子XI和/或因子IX和因子XI二者的生物活性用作内源性凝血途径的调节剂。例如，式(I)化合物可用于在某种程度上由内源性凝血途径利用因子XI/IX导致的人疾病的控制，治疗，和/或调节和/或治疗的辅助治疗。此类疾病或病症包括心肺分流，中风，心肌梗塞，与外科手术或长时间分娩相关的深静脉血栓形成，急性的和慢性炎症以及与血液透析相关的凝血。附图简述将结合附图描述本专利技术，其中附图说明图1图示了在内源和外源凝血级联中从损伤时间到因子X激活所涉及的步骤。图2图示了在初始内源性和外源性凝血级联后从形成Xa开始和最后形成血栓的步骤。专利技术详述当血管损伤时，血管因子可通过局部血管收缩和降低血管的血流量以及损伤血管的压力。同时，血小板粘附到管壁伤口位并形成称为止血塞的凝集物，止血塞形成止血封口的第一要素。血小板还释放能为凝血反应中酶/辅因子复合物的形成提供表面膜位和成分的因子。通过一系列的相互作用和延续的酶原激活，一种血浆因子的激活形式催化下一血浆因子的激活。这种凝血反应的级联最终形成纤维蛋白凝块。纤维蛋白凝块是能从止血塞中起源并锚定其上的不溶性纤维蛋白基质，是止血封口的第二要素。凝血反应的级联包括两个相互依赖的途径，内源性途径和外源性途径。两种途径最终都催化因子X到因子Xa的蛋白水解激活。如图1所示，对血管的损伤或负电性表面通过内源性途径启动凝血。内源性途径的主要成分包括因子VIII、非酶辅因子、和因子IX和XI、酶原丝氨酸蛋白酶。内源性途径的启动导致因子XI到XIa的激活。因子XIa以及外源性途径中涉及的因子VIIa/组织因子复合物的存在催化了因子IX到因子IXa的激活。因子IXa的存在与适宜磷脂表面上的因子VIII的激活形式相结合导致了tenase复合物(10)的形成。tenase复合物催化因子Xa从其酶原即因子X形成。与内源性途径不同，血液暴露到受伤组织启动通过外源性途径的凝血。如图1所示，外源性途径的主要成分为因子VII(一种酶原丝氨酸蛋白酶)，和组织因子(一种膜结合蛋白)。组织因子用作因子VII必不可少的非酶辅因子。外源性途径的启动被认为是通过痕量级的激活因子VII(因子VIIa)而由因子VII的激活引起的自动催化事件，两种因子都被结合到血管损伤(20)位置处膜表面上最新暴露的组织因子。因子VIIa/组织因子复合物直接催化由因子X形成因子Xa。一旦初始的内源性或外源性级联导致因子X到Xa的激活，因子Xa就催化凝血级联中的倒数第二步骤，即丝氨酸蛋白酶凝血酶的形成。如图2所示，在由因子Xa、非酶辅因子Va和底物凝血酶原组成的凝血酶原酶复合物在适宜的磷脂表面(30)上聚集时，发生凝血酶形成。一旦形成，凝血酶就用作反馈回路的一部分，控制因子V和VIII的激活。它另外又催化因子VIII的激活和纤维蛋白原转化成纤维蛋白。然后，因子VIIIa与纤维蛋白相互作用来催化血栓或交联纤维蛋白凝块的形成。已发展了大量策略用于治疗血栓形成疾病。许多抗血栓形成治疗基于对止血系统的干扰。这种方法带有出血的内在危险，因为止血系统不能再充分地应答可能的损伤。因此，抗血栓形成的利益通常与抗止血剂的风险相关。在提高利益风险比的努力中，抗血栓形成药正持续得到发展。各种抗血栓形成策略包括给药普通的凝血酶形成抑制剂如肝素或维生素K拮抗剂；给药特异性凝血酶抑制剂；给药特异性因子Xa抑制剂；和给药血小板激活和粘连的抑制剂。对当前抗血栓形成的策略在抗血栓形成的利益与抗止血剂的风险方面的评价表明，利益风险比往往对干扰一个特异性步骤的策略更有利，而不是在止血系统的较一般阶段中。例如，对因子Xa特异性的抑制剂的发展是一般特异性凝血酶抑制剂的改进。但是这种方法仍阻断了凝血酶产生的一般本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物：Ａｒ↓［２］－Ｋ（Ⅰ）其中Ａｒ↓［２］包括被任选取代１至７次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基或稠合杂环基杂芳基，其中的取代基独立地包括：ａ）－氟； ｂ）－氯；ｃ）－溴；ｄ）－碘；ｅ）－氰基；ｆ）－硝基；ｇ）－全氟烷基；ｈ）－Ｔ↓［１］－Ｒ↓［２０］；ｉ）－烷基；ｊ）－芳基；ｋ）－杂芳基；ｌ）－杂环基；　 　ｍ）－环烷基；ｎ）－亚烷基－芳基；ｏ）－亚烷基－亚芳基－芳基；ｐ）－亚烷基－亚芳基－烷基；ｑ）－亚芳基－烷基；ｒ）－亚芳基－芳基；ｓ）－亚芳基－杂芳基；ｔ）－亚杂芳基－芳基； ｕ）－亚杂芳基－杂芳基；ｖ）－亚杂芳基－杂环基；ｗ）－亚芳基－杂环基；ｘ）－亚芳基－亚芳基－烷基；ｙ）－Ｔ↓［１］－烷基；ｚ）－Ｔ↓［１］－芳基；ａａ）－Ｔ↓［１］－亚烷基－芳基； ｂｂ）－Ｔ↓［１］－亚烯基－芳基；ｃｃ）－Ｔ↓［１］－亚烷基－杂芳基；ｄｄ）－Ｔ↓［１］－亚烯基－杂芳基；ｅｅ）－Ｔ↓［１］－环亚烷基－芳基；ｆｆ）－Ｔ↓［１］－环亚烷基－杂芳基；ｇｇ）－Ｔ↓［１］－ 杂亚环基－芳基；ｈｈ）－Ｔ↓［１］－杂亚环基－杂芳基；ｉｉ）－Ｔ↓［１］－亚芳基－烷基；ｊｊ）－Ｔ↓［１］－亚芳基－烯基；ｋｋ）－Ｔ↓［１］－亚烷基－亚芳基－芳基；ｌｌ）－Ｔ↓［１］－亚芳基－Ｔ↓［２ ］－芳基；ｍｍ）－Ｔ↓［１］－亚芳基－亚芳基－芳基；ｎｎ）－Ｔ↓［１］－亚烷基－亚芳基－烷基；ｏｏ）－亚烷基－Ｔ↓［１］－亚烷基－芳基；ｐｐ）－亚芳基－Ｔ↓［１］－烷基；ｑｑ）－亚芳基－Ｔ↓［１］－亚 烷基－芳基；ｒｒ）－Ｔ↓［１］－亚烷基－Ｔ↓［２］－芳基；ｓｓ）－Ｔ↓［１］－亚烷基－芳基；ｔｔ）－亚烷基－Ｔ↓［１］－杂芳基；ｕｕ）－亚烷基－Ｔ↓［１］－环烷基；ｖｖ）－亚烷基－Ｔ↓［１］－杂环基； ｗｗ）－亚烷基－Ｔ↓［１］－亚芳基－烷基；ｘｘ）－亚烷基－Ｔ↓［１］－亚烷基－亚芳基－烷基；ｙｙ）－亚烷基－Ｔ↓［１］－烷基；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿德南MM米亚利，罗伯特C安德鲁斯，郭晓川，丹尼尔彼得克里森，黛维雷迪戈穆库拉，黄国响，罗伯特勒特莱因，萨梅尔泰亚吉，特里普拉亚拉马舒，克里斯多佛贝梅，
申请(专利权)人：特兰斯泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]