本发明专利技术提供了分子式（Ⅰ）的取代噻唑和嘧啶衍生物及其制备方法，包含分子式（Ⅰ）化合物在内的医药组合物，以及可用于治疗人类或动物疾病的方法。本发明专利技术化合物有助于抑制ＡｇＲＰ对于黑素细胞皮质激素受体的作用，因此可用于包括肥胖相关病症在内的那些可能对黑素细胞皮质激素受体的调节产生应答的疾病的处理、治疗、控制或辅助治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
该专利技术涉及取代异芳香基衍生物、合成物及应用这类化合物和合成物治疗疾病的方法。取代异芳香基衍生物和合成物可用于那些可能对黑素细胞皮质激素受体的调节产生应答的疾病的处理、治疗、控制或辅助治疗。
技术介绍
通过整合外周激素信号(例如瘦素和胰岛素)与下丘脑区(包括弓状核、内侧基底核和室旁核)产生的中枢信号可实现体重和能量消耗内环境稳定的神经内分泌调节(Woods S.C.，et al.，1998，″Signals thatregulate food intake and energy homeostasis″，Science，2801378-1383；Flier J.S.，et al.，1998，″Obesity and the hypothalamusnovel peptides fornew pathways″，Cell，92437-440)。在神经内分泌调节通路中，弓状核中的黑素细胞皮质激素系统具有非常重要的作用。在这些下丘脑区已经发现了黑素细胞皮质激素受体(MC-R)。含有促阿片黑素细胞皮质素原(POMC)的神经元投射至弓状核，提供多种神经肽类神经递质来刺激这些受体。MC-R属于G蛋白耦联受体(GPCR)超家族，此类受体含有7次跨膜结构。MC-R具有一个与其它GPCR不同的特点，即MC-R的内源性拮抗剂/反相激动剂已被发现。对于刺蛋白(agouti protein)的研究为MC-R内源性拮抗剂/反相激动剂的存在提供了明显的依据，这种蛋白通过与MC-R结合来发挥作用，其机理为针对天然配体α-MSH的竞争性拮抗作用，(BultmanSJ，et al.1992″Molecular characterization of the mouse agouti locus″，Cell，711195-1204；Lu，D.，et al.，1994，″Agouti protein is an antagonist ofthe melanocyte-stimulating-hormone receptor″，Nature，371799-802；Brash G.，1999″From the agouti protein to POMC-100years of fat blondemice″，Nat.Med.，5984-985)。Agouti相关肽(AgRP)是一种刺蛋白的同源物，可特异性地与MC-R亚型(MC-3R和MC-4R)结合，拮抗MC-4R但不拮抗MC-R1，AgRP的发现进一步说明中枢MC-R参与了体重调控。(Ollmann，M.M.，et al.，1997，″Antagonism of centralmelanocortin receptors in vitro and in vivo by agouti-related protein″，Science，278135-138)。人们已经发现五个亚型的MC-R(MC-1R-MC-5R)。多种POMC肽都是这些受体的激动剂，这些肽在活性上具有重叠(Adan Rah，et al.，1994，″Differential effects of melanocortin peptides on neuralmelanocortin receptors″，Mol Pharmacol.，461182-1190)。MC-1R主要位于外周神经系统。ACTH是MC-2R的内源性激动剂，但对于其它MC-R亚型没有太大的活性(Schioth HB，et al.，1997，″Themelanocortin 1，3，4 or 5receptors do not have a binding epitope forACTH beyond the sequence of α-MSH″，Endocrinology，15573-78)。MC-3R、MC-4和MC-5主要位于中枢神经系统(CNS)，在下丘脑区域(如弓状核和室旁核)密度很高(Mountjoy K.G.，et al.，1994，″Localization of the melanocortin-4receptor(MC-4R)in neuroendocrineand autonomic control circuits in the brain″，Mol Endocrinol.，81298-1308)。多方面的证据表明，下丘脑中的MC-4R和MC-3R在控制进食和能量平衡中起着重要作用。在Avy小鼠体内异位表达Agouti肽会导致致死性综合征，其特点是显著的肥胖以及糖尿病和肿瘤的发生(Lu，D.，et al.，1994，″Agouti protein is an antagonist of the melanocytestimulating-hormone receptor″，Nature，371799-802)。过量表达AgRP的转基因小鼠可发生肥胖，这提示阻断MC-3R或MC-4R是肥胖的原因。进一步的测定结果显示，MC-4R基因敲除的小鼠与AgRP过量表达的小鼠具有相似的表现型(Brash，G.，1999″From the agoutiprotein to POMC-100years of fat blonde mice″，Nat Med.，5984-985；Huszar，D.，et al.，1997″Targeted disruption of the melanocortin-4receptor results in obesity in mice″，Cell，88131-141)，这进一步证实了MC-4R是体重调节通路上的一个重要组成部分，而MC-3R似乎更多地参与能量的调节。黑素细胞皮质激素合成不足可以在人类和基因突变的小鼠中造成肥胖(Krude，H.，et al.，1998，″Severe early-onsetobesity，adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMCmutations in humans″，Nat Genet.，19155-157；Yaswen L，et al.，1999，″Obesity in the mouse model of pro-opiomelanocortin deficiency respondsto peripheral mela-nocortin″，Nat.Med.，51066-1070)。此外，在肥胖动物模型中，应用αMSH样激动剂进行治疗可使动物的体重减轻(Benoit S.C.，et al.，2000，″A novel selective melanocortin-4 receptoragonist reduces food intake in rats and mice without producing aversiveconsequences″，J Neurosci.，203442-3448)。在人类中，MC-4R的突变已在肥胖病人中得到确认，这些突变与配体结合及信号通路受损之间的关系也已得到证明(Hinney，A.，et al.，1999，″Several mutati本文档来自技高网...
【技术保护点】
分子式Ⅰ化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 ｍ是０、１或２； Ａ选自下列基团 ＊＊＊， －Ｋ； Ｒ↓［１］选自下列基团： －Ｌ－Ｄ↓［１］－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－异芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－环烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－杂环基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－亚芳香基－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－亚芳香基－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－杂亚芳香基－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－环烷撑－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－杂环亚基－Ｇ↓［１］；和 ＊＊＊， Ｒ↓［２］选自下列基团： －Ｌ－Ｄ↓［１］－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－异芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－环烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－杂环基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－亚芳香基－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－亚芳香基－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－杂亚芳香基－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－环烷撑－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－杂环亚基－Ｇ↓［１］； ＊＊＊， －Ｌ－Ｄ↓［１］－亚芳香基－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－亚芳香基－烷撑－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－亚芳香基－烷撑－Ｇ↓［１］； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－亚芳香基－Ｇ↓［１］； Ｒ↓［３］选自下列基团： －烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－Ｈ； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－异芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－异芳香基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－环烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－杂环基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－亚芳香基－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－亚芳香基－烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１］－烷撑－芳香基；和 －Ｌ－Ｄ↓［１］－亚芳香基－芳香基； Ｒ↓［４］选自下列基团： －氢； －烷基； －Ｌ－Ｄ↓［１...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿德南MM米加利，巴普R加德丹，加桑卡巴贾，戈文丹苏布拉马尼安，朱纪群，约翰丹克瓦尔特，穆尔蒂N阿里米利，罗伯特C安德鲁斯，塞缪尔维克托里，田野，
申请(专利权)人：特兰斯泰克制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。