本发明专利技术进一步涉及式：式（Ⅰ）（Ⅱ）的化合物（其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１５］，Ｒ↑［１６］，Ｒ↑［１７］，Ｒ↑［１８］，Ｒ↑［１９］，Ｒ↑［２４］和Ｒ↑［２５］如说明书定义），其是趋化因子受体活性的调制剂并适用于某些炎症和免疫调节障碍和疾病，变应性疾病，包括变应性鼻炎，皮炎，结膜炎和哮喘在内的特应性病症，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的预防或治疗中。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在其中涉及趋化因子受体的所述疾病的预防或治疗中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
趋化因子是具有有效趋化活性的小(70-120氨基酸)促炎细胞因子的一个家族。趋化因子是由多种细胞释放的将不同细胞例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引到炎症位置的趋化细胞因子(在Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994)中评述)。这些分子最初是由4个保守半胱氨酸确定的并且基于第一个半胱氨酸对的排列分为两个亚族。在CXC-趋化因子家族中，包括IL-8，GROα，NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸通过一个氨基酸分开，而在CC-趋化因子家族，其中包括RANTES，MCP-1，MCP-2，MCP-3，MIP-1α，M1I′-1β和嗜酸性粒细胞趋化蛋白(eotaxin)，这两个残基是相邻的。α-趋化因子，例如白介素-8(IL-8)，嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要是对嗜中性粒细胞呈趋化，而β-趋化因子，例如RANTES，MIP-1α，MIP-1β，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3和嗜酸性粒细胞趋化蛋白是对巨噬细胞、单核细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞呈趋化(Deng等.，Nature，381，661-666(1996))。多种细胞类型分泌趋化因子且结合白细胞和其他细胞上存在的特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)(在Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994)中评述)。这些趋化因子受体构成GPCR的一个亚族，目前，其由15个特征成员和多个孤生成员组成。与混杂化学吸引剂的受体例如C5a，fMLP，PAF和LTB4不同，趋化因子受体更高选择性地表达在白细胞的亚型上。由此，特异性趋化因子的产生提供了募集特定白细胞亚型的机理。当结合其同源配体时，趋化因子受体经缔合的三聚G蛋白转换细胞内信号，从而使细胞内钙浓度快速增高。至少有7种结合或响应β-趋化因子的人体趋化因子受体并具有下列特征模式CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)(Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)(Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)(Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)(Sanson等.，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy血液组抗原(Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。在其他趋化因子中β-趋化因子包括嗜酸性粒细胞趋化蛋白，MIP(″巨噬细胞炎症蛋白″)，MCP(″单核细胞化学吸引剂蛋白″)和RANTES(″在激活时调节，正常T表达和分泌″)。趋化因子受体，例如CCR-1，CCR-2，CCR-2A，CCR-2B，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CXCR-3，CXCR-4，已被暗示是炎症和免疫调节障碍和疾病的重要介质，包括哮喘，鼻炎和变应性疾病，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。那些对于CCR-5基因缺失32-碱基对的纯合人类似乎对类风湿性关节炎的敏感性较低(Gomez等，Arthritis & Rheumatism.42，989-992(1999))。有关嗜酸性粒细胞在变应性炎症中的作用的综述是由Kita，H等J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供。有关趋化因子在变应性炎症中作用的全面评述由Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供。一个亚型的趋化因子是单核细胞和巨噬细胞的有效化学吸引剂。其中最佳特性的是MCP-1(单核细胞化学吸引剂蛋白-1)，其初级受体是CCR2。许多物种的不同细胞类型对炎症刺激产生反应过程中产生MCP-1，包括啮齿动物和人类，并且在单核细胞中和淋巴细胞的一个亚型中刺激趋化性。特别是，MCP-1生产与炎症位点处单核细胞和巨噬细胞浸润有关。小鼠中同源重组作用下MCP-1或CCR2的缺失导致响应巯基乙酸盐注射和Listeria monocytogenes感染的单核细胞募集作用明显衰减(Lu等，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。此外，这些动物显示出减少的单核细胞浸润到通过注射血吸虫或分支杆菌抗原引起的肉芽肿性损害内(Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等Am J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些数据显示，MCP-1-诱导的CCR2活化作用在单核细胞募集到炎症位点中起主要作用，并且这种活性的拮抗将对免疫反应产生足够的抑制作用，从而在免疫炎症和自身免疫疾病中具有治疗益处。所以，调节趋化因子受体例如CCR-2受体的试剂应适用于此类障碍和疾病。此外，单核细胞向血管壁中炎症损害的募集是致动脉粥样化斑形成的主要发病因素。在高胆固醇血症病症致血管壁受损后MCP-1是由内皮细胞和内膜平滑肌细胞产生和分泌的。募集到损伤位点的单核细胞浸润血管壁且响应释放的MCP-1分化成泡沫细胞。目前已有多组研究证实动脉损害的大小、巨噬细胞含量和坏死在与APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B转基因小鼠回交的维持高脂肪饮食的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠中衰减(Boring等Nature，394，894-897(1998)；Gosling等J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。所以，CCR2拮抗剂可以通过破坏动脉壁内单核细胞募集和分化抑制动脉粥样硬化损害形成和病理进程。专利技术概述本专利技术进一步涉及式I和II的化合物 (其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R15，R16，R17，R18，R19，R24和R25如本文定义)，它们是趋化因子受体活性的调节剂并且有效预防或治疗某些炎症和免疫调节障碍和疾病，变应性疾病，特应性病症包括变应性鼻炎，皮炎，结膜炎和哮喘，以及自身免疫性病变例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在预防或治疗所述的涉及趋化因子受体的疾病中的应用。专利技术详述本专利技术涉及式I和II的化合物 其中X选自O，N，S，SO2和C；Y选自-O本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ或式Ⅱ的化和物：＊＊＊其中：Ｘ选自Ｏ，Ｎ，Ｓ，ＳＯ↓［２］和Ｃ；Ｙ选自－Ｏ－，－ＮＲ↑［１２］－，－Ｓ－，－ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］－，和－ＣＲ↑［１２］Ｒ↑［１２］－，－ＮＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］－，－ＮＣＯＲ↑［１３］－，－ＣＲ↑［１２］ＣＯＲ↑［１１］－，－ＣＲ↑［１２］ＯＣＯＲ↑［１３］－，－ＣＯ－；Ｚ独立地选自Ｃ或Ｎ，其中至少一个Ｚ是Ｎ并且最多两个Ｚ是Ｎ；Ｒ↑［１］选自：－Ｃ↓［１－６］烷基，－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｓ－Ｃ↓［１－６］烷基，－（Ｃ↓［０－６］烷基）－（Ｃ↓［３－７］环烷基）－（Ｃ↓［０－６］烷基），羟基，杂环，－ＣＮ，－ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１２］，－ＮＲ↑［１２］ＣＯＲ↑［１３］，－ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］，－ＣＯＲ↑［１１］，－ＣＯＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１２］，苯基，和吡啶基，其中该烷基和该环烷基是未取代或被１－７个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基，三氟甲基，Ｃ↓［１－３］烷基，－Ｏ－Ｃ↓［１－３］烷基，－ＣＯＲ↑［１１］，－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１４］，－ＮＨＣＯＣＨ↓［３］，－ＮＨＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］，－杂环，＝Ｏ，－ＣＮ，其中该苯基和吡啶基是未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，ＣＯＲ↑［１１］，Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［１－３］烷氧基和三氟甲基，其中Ｒ↑［１１］独立地选自：羟基，氢，Ｃ↓［１－６］烷基，－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，苄基，苯基和Ｃ↓［３－６］环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［１－３］烷氧基，－ＣＯ↓［２］Ｈ，－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基，和三氟甲基，其中Ｒ↑［１２］选自：氢，Ｃ↓［１－６］烷基，苄基，苯基和Ｃ↓［３－６］环烷基，其中该烷基，苯基，苄基和环烷基是未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［１－３］烷氧基，－ＣＯ↓［２］Ｈ，－ＣＯ↓［２］－Ｃ↓［１－６］烷基，和三氟甲基，其中Ｒ↑［１３］选自：氢，Ｃ↓［１－６］烷基，－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基，苄基，苯基和Ｃ↓［３－６］环烷基，其中该烷基，苯基，苄基，和环烷基是未取代或被１－３个独立选自下列的取代基取代：卤素，羟基，Ｃ↓［１－３］烷基，Ｃ↓［１－３］烷氧基，－ＣＯ↓［２］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G布托拉，杨立虎，SD戈布尔，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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