本发明专利技术涉及可用作电压－门控钠通道的式（Ⅰ）化合物。本发明专利技术也提供包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｘ↑［１］－Ｘ↑［４］、Ｐ和环Ａ是如本申请所定义的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作电压-门控钠通道和钙通道的抑制剂的化合物。本专利技术也提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。
技术介绍
Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中起重要作用，例如癫痫(参见Moulard，B.和D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents12(1)85-91))、疼痛(参见Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci U SA96(14)7635-9以及Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof paina review″J Rehabil Res Dev37(5)517-28)、肌强直(参见Meola，G.和V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies″Neurol Sci21(5)S953-61及Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″Curr Opin Neurol15(5)545-52)、共济失调(参见Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy″Novartis Found Symp24172-81)、多发性硬化(参见Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis″Proc Natl Acad Sci USA97(21)11598-602，以及Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells″Brain Res959(2)235-42)、肠易激(参见Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicinsensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensoryneurons from rat dorsal root ganglia″Am J Physiol277(6 Pt1)G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice″J Neurosci 22(19)8 352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″J Neurosci21(21)8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″Ann Pharmacother 36(5)860-73)。电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channelresearch″Annu Rev Physiol63871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II″FEBS Lett259(1)213-6)。表1(缩写CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节) 一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″Pain87(1)7-17)、布比卡因、苯妥英(参见Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinicalevidence″Eur J Pain6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(参见Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache41 Suppl 1S25-32以及Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinical evidence″Eur J Pain6(Suppl A)61-8)和卡马西平(参见Backonja，M.M.(2002)″Use of an ticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology59(5 Su本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物： ＊＊＊ Ⅰ 或其药学上可接受的盐，其中： ｐ是０、１或２； Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］各自独立地选自ＮＲ↑［３］、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ↑［４］、Ｓ、Ｏ、Ｓ＝Ｏ或ＳＯ↓［２］，只要化合价和稳定性允许； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地是氢或者可选被取代的基团，所述基团选自Ｃ↓［１－６］脂族基团、具有０－５个独立选自氮、氧或硫的杂原子的５－６元芳基环或者具有０－３个独立选自氮、氧或硫的杂原子的３－７元饱和或部分不饱和环；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所键合的氮原子一起构成可选被取代的具有１－３个独立选自氮、氧或硫的杂原子的３－８元杂环基或杂芳基环，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］或者任意由Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］一起所构成的环各自独立地可选地在一个或多个碳原子上被０－４次出现的－Ｒ↑［５］取代，在一个或多个可取代的氮原子上被－Ｒ↑［６］取代； 环Ａ是具有０－５个独立选自氮、氧或硫的杂原子的５－６元单环或８－１０元二环芳基环或者具有０－３个独立选自氮、氧或硫的杂原子的３－７元饱和或部分不饱和环，可选地在一个或多个碳原子上被０－５次出现的－Ｒ↑［７］取代，在一个或多个可取代氮原子上被－Ｒ↑［８］取代； 每次出现的Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［７］独立地是Ｑ－Ｒ↑［Ｘ］；其中Ｑ是一条键或者是Ｃ↓［１－６］亚烷基链，其中Ｑ的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被ＣＯ、ＣＯ↓［２］、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ↓［２］、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＲＳＯ↓［２］、ＳＯ↓［２］ＮＲ、ＮＲＳＯ↓［２］ＮＲ、Ｏ、Ｓ或ＮＲ代替； 每次出现的Ｒ↑［Ｘ］独立地选自Ｒ′、卤素、ＮＯ↓［２］或ＣＮ； 每次出现的Ｒ独立地选自氢或者可选被取代的Ｃ↓［１－６］脂族基团； 每次出现的Ｒ′独立地选自氢或者可选被取代的基团环，所述基团选自Ｃ↓［１－８］脂族基团、Ｃ↓［６－１０］芳基、具有５－１０个环原子的杂芳基环或具有３－１０个环原子的杂环基环，或者其中Ｒ和Ｒ′与它们所键合的原子一起、或两次出现的Ｒ′与它们所键合的原子一起构成具有０－３个独立选自氮、氧或硫的杂原子的５－８元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环； 每次出现的Ｒ↑［３］、Ｒ↑［６］或Ｒ↑［８］独立地是Ｒ′、－ＣＯＲ′、－ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－６］脂...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DM威尔森，AP特门，TD纽伯特，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，尼科尔齐默曼，埃瑟马丁波罗，耶稣E冈萨雷斯三世，张玉莲，王健，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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