作为β-促分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默氏病的治疗中的2,4,6-取代的吡啶衍生化合物制造技术

本发明专利技术涉及２，４，６－取代吡啶基衍生化合物，其是β－促分泌酶的抑制剂并且有效治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物和组合物在治疗其中涉及β－促分泌酶的疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4,6－取代的吡啶衍生化合物的制作方法
本专利技术涉及一类新的2，4，6-取代的吡啶衍生化合物，它们是有效的β-促分泌酶抑制剂并且适用于其中牵涉β-促分泌酶(secretase)的疾病如阿尔茨海默氏病的治疗。
技术介绍
阿尔茨海默氏病的特征在于淀粉样蛋白在脑内的异常沉积形成细胞外噬斑和细胞内神经原纤维缠结。淀粉样蛋白蓄积的速率是形成、聚集和从脑部外输速率的函数。人们普遍接受的是淀粉样蛋白噬斑的主要组成是4kD淀粉样蛋白质(βA4，也称作Aβ；β-蛋白质和βAP)，它是一种前体蛋白的尺寸非常大的蛋白水解产物。淀粉样蛋白前体蛋白(APP或Aβ；PP)具有受体样结构并且带有大的胞外结构域、跨膜区域和短胞质尾区。Aβ结构域包含APP的胞外和跨膜结构域两者的多个部分，因此其释放意味着两种不同蛋白水解事件的存在从而产生其NH2-和COOH-末端。至少存在两种从膜释放APP并且产生可溶性、COOH-截头形式的APP(APPs)的分泌基质。释放APP的蛋白酶及其构成膜的片段称作″促分泌酶″。绝大多数APPs是由推定的α-促分泌酶释放的，其在Aβ蛋白质内裂解释放α-APPs并且阻止了完整Aβ的释放。少部分的APPs是由β-促分泌酶(″β-促分泌酶″)释放，其在APP的NH2-末端附近裂解并产生含有全部Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。因此，β-促分泌酶或β-位点淀粉样蛋白前体蛋白-裂解酶(″BACE″)的活性造成APP的异常裂解，产生Aβ，和β-淀粉样蛋白噬斑在脑内的蓄积，其特征在于阿尔茨海默氏病(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，vol 277，No.18，May 3，2002出版，pp.16278-16284；K.C.Chen and W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp 702-708，2002)。所以，可以抑制β-促分泌酶或BACE的治疗剂可以有效治疗阿尔茨海默氏病。本专利技术的化合物通过抑制β-促分泌酶或BACE的活性有效治疗阿尔茨海默氏病，由此预防不溶性Aβ的形成；和阻止Aβ的产生。专利技术概述本专利技术涉及用作β-促分泌酶抑制剂的2，4，6-取代的吡啶基衍生化合物，并用于治疗其中涉及β-促分泌酶的疾病，例如阿尔茨海默氏病。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在治疗涉及β-促分泌酶的疾病中的应用。专利技术详述本专利技术涉及式(I)的化合物 其中X选自基团 其中R11和R12独立地选自(a)氢，(b)-C1-10烷基，(c)C2-10链烯基，(d)C2-10链炔基，(e)-C3-12环烷基，和(f)选自苯基和萘基的芳基；其中该烷基，环烷基，链烯基，链炔基或芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-C1-10烷基， (v)-C3-12环烷基，和(vi)-O-C1-10烷基，Y1是N，并且Y2和Y3分别是CH，或Y2是N，和Y1和Y3分别是CH，或Y3是N，和Y1和Y2分别是CH；A选自基团(1)氢，(2)-C1-10烷基，和(3)-C2-10链烯基，其中该烷基或链烯基是未取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-C3-12环烷基，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)苯基，或(g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基(indynyl)和苯并唑基，和该苯基和杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，或(vi)-C3-12环烷基；Q是-C0-3烷基，其中该烷基是未取代或被一个或多个下列基团取代(1)卤素，(2)-C3-12环烷基，(3)-OH， (4)-CN，(5)-O-C1-10烷基，和(6)-C1-10烷基；R1是(1)选自苯基和萘基的芳基，(2)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并唑基，(3)-C1-10烷基，和(4)C3-8环烷基，该环烷基任选地与C6-10芳基稠合，其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-C1-10烷基，其中该烷基是未取代或被卤素取代，(c)-OH，(d)-CN，(e)-O-C1-10烷基，(f)-C3-12环烷基，和(g)-NR8R9；R2选自(1)-OH，和(2)-NR8R9，其中R8和R9选自(a)氢，(b)C1-10烷基，和(c)C0-6烷基-C6-10芳基，或当R2是NR8R9，并且R8和A是氢时，则Q，R1和R9可以连接在一起构成-CH2CH2CH2-，当R2是NR8R9时，则Q、R1和A可以连接在一起构成4或5碳烷基链，其中烷基链中的一个或多个碳原子可以用N、O或S原子，或SO2基团替代；R4选自基团(1)-C1-10烷基，或(2)-C3-12环烷基，其中该烷基和环烷基未被取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C1-10烷基，(f)-C3-12环烷基，(g)选自苯基和萘基的芳基，或(h)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并唑基，和该芳基和杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-12环烷基，或(vi)-C1-10烷基；R7选自基团(1)氢，(2)-C1-10烷基，和(3)选自苯基和萘基的芳基；其中该烷基和芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代(a)卤素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-12环烷基，(f)选自苯基和萘基的芳基，或(g)杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，唑基，异唑基，噻唑基，二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并唑基；其中该环烷基，芳基或杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代(i)卤素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-12环烷基，或(vi)选自苯基和萘基的芳基；或R4和R7本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ选自基团＊＊＊其中Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地选自（ａ）氢，（ｂ）－Ｃ↓［１－１０］烷基，（ｃ）Ｃ↓［２－１０］链烯基，（ｄ）Ｃ↓［２－１０］链炔基，（ｅ）－Ｃ↓［３－１２］环烷基，和（ｆ）选自苯基和萘基的芳基；其中该烷基，环烷基，链烯基，链炔基或芳基未被取代或被一个或多个下列基团取代（ｉ）卤素，（ｉｉ）－ＯＨ，（ｉｉｉ）－ＣＮ，（ｉｖ）－Ｃ↓［１－１０］烷基，（ｖ）－Ｃ↓［３－１２］环烷基，和（ｖｉ）－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｙ↑［１］是Ｎ，并且Ｙ↑［２］和Ｙ４分别是ＣＨ，或Ｙ↑［２］是Ｎ，和Ｙ↑［１］和Ｙ↑［３］分别是ＣＨ，或Ｙ↑［３］是Ｎ，和Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］分别是ＣＨ；Ａ选自基团（１）氢，（２）－Ｃ↓［１－１０］烷基，和（３）－Ｃ↓［２－１０］链烯基，其中该烷基或链烯基是未取代或被一个或多个下列基团取代（ａ）卤素，（ｂ）－Ｃ↓［３－１２］环烷基，（ｃ）－ＯＨ，（ｄ）－ＣＮ，（ｅ）－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基，（ｆ）苯基，或（ｇ）杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基（ｉｎｄｙｎｙｌ）和苯并噁唑基，和该苯基和杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代（ｉ）卤素，（ｉｉ）－ＯＨ，（ｉｉｉ）－ＣＮ，（ｉｖ）－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基，（ｖ）－Ｃ↓［１－１０］烷基，或（ｖｉ）－Ｃ↓［３－１２］环烷基；Ｑ是－Ｃ↓［０－３］烷基，其中该烷基是未取代或被一个或多个下列基团取代（１）卤素，（２）－Ｃ↓［３－１２］环烷基，（３）－ＯＨ，（４）－ＣＮ，（５）－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基，和（６）－Ｃ↓［１－１０］烷基；Ｒ↑［１］是（１）选自苯基和萘基的芳基，（２）杂芳基选自吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，呋喃基，咪唑基，三嗪基，吡喃基，噻唑基，噻吩基，苯硫基，三唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，吲哚炔基和苯并噁唑基，（３）－Ｃ↓［１－１０］烷基，和（４）Ｃ↓［３－８］环烷基，该环烷基任选地与Ｃ↓［６－１０］芳基稠合，其中该烷基，环烷基，芳基或杂芳基是未取代或被一个或多个下列基团取代（ａ）卤素，（ｂ）－Ｃ↓［１－１０］烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC巴罗，GB麦戈伊，PG南特梅特，HA拉亚帕克斯，HG塞尔尼克，SR斯陶费尔，JP瓦卡，SJ斯塔彻尔，CA科伯恩，MG斯坦顿，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]