用作GnRH拮抗剂的噻吩并吡咯类化合物制造技术

本发明专利技术涉及一类新的式（Ⅰ）噻吩并－吡咯化合物，其中：Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］如说明书中定义，这些化合物可用作促性腺激素释放激素的拮抗剂。本发明专利技术也涉及所述化合物的药物制剂，使用这类化合物的治疗方法以及制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作促性腺激素释放激素(GnRH)活性拮抗剂的化合物。本专利技术也涉及药物制剂、本专利技术化合物在制备药物方面的用途、使用这类化合物的治疗性治疗方法以及制备这类化合物的方法。促性腺激素释放激素(GnRH)是一种由下丘脑响应神经和/或化学刺激所分泌并进入垂体门脉循环中的十肽，它促使垂体生物合成并释放促黄体激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。GnRH也以其它名称为人们所知，包括促性腺素释放素、LH释放激素(LHRH)、FSH释放激素(FSHRH)和LH/FSH释放因子(LH/FSH RF)。GnRH在调控LH和FSH的作用中起重要作用(通过调节它们的水平)，从而具有调节两性性腺甾族化合物水平的作用，这些甾族化合物包括性激素孕甾酮、雌激素和雄激素。有关GnRH的更多论述参见WO98/55119和WO 97/14697，这两篇文献的内容在此通过援引被引入本文。据信，对GnRH的活性进行调控，特别是拮抗这种活性，对于某些种类的疾病是有益的。这些疾病包括性激素相关状况如性激素依赖性癌症、良性前列腺肥大和子宫肌瘤。性激素依赖性癌症的例子包括前列腺癌、子宫癌、乳腺癌和垂体促性腺(细胞)腺瘤。以下文献中公开了据说可用作GnRH拮抗剂的化合物WO97/21435，WO 97/21703，WO 97/21704，WO 97/21707，WO 55116，WO 98/55119，WO 98/55123，WO 98/55470，WO 98/55479，WO99/21553，WO 99/21557，WO 99/41251，WO 99/41252，WO 00/04013，WO 00/69433，WO 99/51231，WO 99/51232，WO 99/51233，WO99/51234，WO 99/51595，WO 99/51596，WO 00/53178，WO 00/53180，WO 00/53179，WO 00/53181，WO 00/53185，WO 00/53602，WO02/066477，WO 02/066478，WO 02/06645和WO 02/092565。另外还有共同未决的WO 2004/018480和WO 2004/018479，这两篇专利申请在本申请的申请日尚未公开，其中描述了大量具有这种活性的噻吩并吡咯衍生物。提供更多的可作为GnRH拮抗剂的化合物是合乎需要的。因此，本专利技术的第一个方面是提供式(I)化合物，或其盐、溶剂化物或前药 其中R1选自氢，任选取代的C1-6烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-6烷基，其中的任选取代基选自C1-4烷基，硝基，氰基，氟和C1-4烷氧基；R2为氢，任选取代的C1-6烷基或任选取代的单环-或双环-芳环，其中的任选取代基为1、2或3个独立选自以下的取代基氰基，ReRfN-，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基，其中的Re和Rf独立选自氢、C1-6烷基或芳基；R3选自式(IIa)至式(IId)的基团 R4选自氢，C1-4烷基或卤素；R5选自式III-a；III-b；III-c；III-d；III-e；III-f；III-g，III-h，III-i，或III-j，III-k，III-l，III-m，III-n，III-o或III-p的基团 其中het代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子，其中的任选取代基选自1-2个选自R12和R13的基团；R14和R15选自(i)R14选自氢；任选取代的C1-8烷基；任选取代的芳基；-Rd-Ar，其中Rd代表C1-8亚烷基且Ar代表任选取代的芳基；以及任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选进一步包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；并且R15选自氢；任选取代的C1-8烷基和任选取代的芳基；(ii)当R5代表式III-a，III-b，III-i，III-l或III-m的基团时，则基团NR14(-R15)又代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选进一步包含1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或(iii)当R5代表结构III-e时， 代表任选取代的3-至8-元杂环，该杂环任选包含1-4个独立选自O、N和S的杂原子；R20和R20a独立选自氢，氟或任选取代的C1-8烷基，或者R20和R20a与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-7元环烷基环；R6和R6a独立地选自氢，氟，任选取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-C1-6烷基氨基和N，N-二C1-6烷基氨基，或者R6和R6a与它们所连接的碳原子一起形成含有3-7个原子的碳环，或者R6和R6a与它们所连接的碳原子一起形成羰基；或者，当A不是直接的化学键(a direct bond)时，基团 形成含有3-7个碳原子的碳环或含有一个或多个杂原子的杂环；或者，基团 形成包含3-7个碳原子和一个或多个杂原子的杂环；R7选自氢或C1-6烷基；R8选自(i)氢，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，卤代C1-6烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，羟基，羟基C1-6烷基，氰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二-C1-4烷基氨基，C1-6烷基-S(On)-，-O-Rb，-NRbRc，-C(O)-Rb，-C(O)O-Rb，-CONRbRc，NH-C(O)-Rb或-S(On)NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和任选被以下基团取代的C1-6烷基(例如C1-4烷基)羟基、氨基、N-C1-4烷基氨基、N，N-二-C1-4烷基氨基、HO-C2-4烷基-NH-或HO-C2-4烷基-N(C1-4烷基)-；(ii)硝基，当B为式(IV)基团且X为CH以及p为0时；(iii)碳环基(例如C3-7环烷基或芳基)或芳基C1-6烷基，它们各自任选被R12，或R13取代；(iv)杂环基或杂环基C1-6烷基，它们各自任选被至多4个独立选自R12或R13的取代基取代，其中在化学上容许的情况下，杂环基内的氮原子任选为它们的氧化(N→O，N-OH)态；R12独立地选自卤素，羟基，羟基C1-6烷基，氧代，氰基，氰基C1-6烷基，硝基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-4烷基，C1-6烷氧基羰基C0-4烷基，C1-6烷酰基C0-4烷基，C1-6烷酰氧基C0-4烷基，C2-6链烯基，C1-3全氟烷基-，C1-3全氟烷氧基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，氨基C0-4烷基，N-C1-4烷基氨基C0-4烷基，N，N-二-C1-4烷基氨基C0-4烷基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基C0-2烷基，N，N-二-C1-4烷基氨基氨基甲酰基C0-2烷基，氨基羰基C0-4烷基，N-C1-6烷基氨基羰基C0-4烷基，N，N-C1-6烷基氨基羰基C0-4烷基，C1-6烷基-S(O)n-氨基-C0-4烷基-，芳基-S(O)n-氨基C0-2烷基-，C1-3全氟烷基-S(O)n-氨基-C0-2烷基-，C1-6烷基氨基-S(O)n-C0-2烷基-，芳基氨基-S(O)n-C0-2烷基-，C1-3全氟烷基氨基-S(O)n-C0-2烷基-，C1-6烷酰基氨基-S(O)n-C0-2烷基-；芳基羰基氨基-S(O)n-C0-2烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，或其盐、溶剂化物或前药：＊＊＊式（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］选自：氢，任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基Ｃ↓［１－６］烷基，其中的任选取代基选自Ｃ↓［１－４］烷基，硝基，氰基，氟和Ｃ↓［１－４］烷氧基；Ｒ↑［２］为氢，任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基或任选取代的单环－或双环－芳环，其中的任选取代基为１、２或３个独立选自以下的取代基：氰基，Ｒ↑［ｅ］Ｒ↑［ｆ］Ｎ－，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，卤素，卤代Ｃ↓［１－６］烷基或卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基，其中的Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］独立选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基或芳基；Ｒ↑［３］选自式（Ⅱａ）至式（Ⅱｄ）的基团：＊＊＊Ｒ↑［４］选自氢，Ｃ↓［１－４］烷基或卤素；Ｒ↑［５］选自式Ⅲ－ａ；Ⅲ－ｂ；Ⅲ－ｃ；Ⅲ－ｄ；Ⅲ－ｅ；Ⅲ－ｆ；Ⅲ－ｇ，Ⅲ－ｈ，Ⅲ－ｉ，或Ⅲ－ｊ，Ⅲ－ｋ，Ⅲ－ｌ，Ⅲ－ｍ，Ⅲ－ｎ，Ⅲ－ｏ或Ⅲ－ｐ的基团：　＊＊＊其中：ｈｅｔ代表任选取代的３－至８－元杂环，该杂环包含１－４个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子，其中的任选取代基选自１－２个选自Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］的基团；Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］选自：（ｉ）Ｒ↑［１４］选自氢；任选取代的Ｃ↓［１－８］烷基；任选取代的芳基；－Ｒ↑［ｄ］－Ａｒ，其中Ｒ↑［ｄ］代表Ｃ↓［１－８］亚烷基且Ａｒ代表任选取代的芳基；以及任选取代的３－至８－元杂环，该杂环任选进一步包含１－３个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；并且Ｒ↑［１５］选自氢；任选取代的Ｃ↓［１－８］烷基和任选取代的芳基；（ｉｉ）当Ｒ↑［５］代表式Ⅲ－ａ，Ⅲ－ｂ，Ⅲ－ｉ，Ⅲ－ｌ或Ⅲ－ｍ的基团时，基团ＮＲ↑［１４］（－Ｒ↑［１５］）又代表任选取代的３－至８－元杂环，该杂环任选进一步包含１－３个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；或（ｉｉｉ）当Ｒ↑［５］代表结构Ⅲ－ｅ时，＊＊＊代表任选取代的３－至８－元杂环，该杂环任选包含１－４个独立选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子；Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２０ａ］独立选自氢，氟或任选取代的Ｃ↓［１－８］烷基，或者Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２０ａ］与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的３－７元环烷基环；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［６ａ］独立地选自氢，氟，任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［１－６］烷氧基，Ｎ－Ｃ↓［１－６］烷基氨基和Ｎ，Ｎ－二Ｃ↓［１－６］烷基氨基，或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［６ａ］与它们所连接的碳原子一起形成含有３－７个原子的碳环，...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC阿诺，CS哈里斯，P琼斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]