本发明专利技术公开了下式（Ⅰ）的某些非咪唑杂环化合物，其是Ｈ↓［３］受体调节剂，用于治疗组胺Ｈ↓［３］受体介导的疾病，式中在含有Ａ－和Ｂ－的环中，１）Ａ，Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］为ＣＨ；２）Ａ为ＣＨ，Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］中一个为Ｎ，另一个为ＣＨ；或者３）没有Ａ，Ｂ↑［１］为ＣＨ，Ｂ↑［２］为Ｏ；Ｌ为Ｃ↓［１－４］亚烷基或是一个共价键；Ｑ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ≡Ｃ－（此处的－Ｏ－和－Ｃ≡Ｃ－部分直接联在环上），羰基或硫羰基；ｎ为１，２，３或４。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的范围本专利技术涉及一系列含氮的5元和6元杂环，以及它们的合成和在治疗由组胺H3受体介导的病症和症状中的应用。本专利技术的背景组胺{2-(咪唑-4-基)乙胺}是一种传导物质。组胺通过多distinct G-蛋白受体发挥一种生理作用。它在直接过敏反应中起作用，随抗原IgE抗体相互作用而由杆状细胞释放。由脉管和平滑肌系统释放的组胺导致出现变态反应症状。释放组胺的活动是在H1受体中发生的(Ash，A.S.F.and Schild，H.O.，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27427-439)，经典的抗组胺剂(例如联苯醇胺)可阻断这种活动。组胺通过其在壁细胞的活动还是胃酸分泌的一种重要的调节剂。组胺的这种作用是由H2受体介导的(Black，J.W.et al.Nature 1972，236385-390)，而H2受体拮抗剂(例如甲氰咪胺)可阻断这种作用。第三种组胺受体-H3-最初被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的一种突触前的自身受体(Arrang，J.-M.et al.Nature 1983，302832-837)。近来的证据表明，作为异种受体，H3受体也位于突触前的5-羟色胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、多巴胺能神经元、胆碱能神经元和(含γ-氨基丁酸的)γ-氨基丁酸能神经元中。最近也从外围组织例如血管平滑肌中发现有这些H3受体。因此，H3的激动剂、抑制剂和反向激动剂在治疗方面存在着潜在的用途。(见“The histamine H3Receptor-A Target for New Drugs”，Leurs，R.，and Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998；Morisset，S.et al.，Nature 2000，408860-864.)最近Oda，T.etal.描述了组胺的第四种受体-H4(J.Biol.Chem.2000，275(47)36781-36786)。基于动物实验的结果，提出组胺H3激动剂在医治入睡/即醒和醒后难再入睡症状中有潜在的用途(Lin，J.-S.et al.，Brain Res.1990，523325-330；Monti，J.M.et al.，Eur.J.Pharmacol.1991，205283-287)。由于组胺H3激动剂能抑制神经性炎症，还提出可将其用于治疗偏头痛(McLeod，R.L.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1996，222010).其他的用途包括对心肌缺血和高血压(在此病症中阻断去甲肾上腺素的释放是有益的)的保护作用(Imamura，M.et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，271(3)1259-1266)。基于组胺H3激动剂能够减少非肾上腺素能及非胆碱能(NANC)在气道中的神经传导以及减少微血管的渗漏，故可用于治疗哮喘(Ichinose，M.and Barnes，P.J.，Eur.J.Pharmacol.1989，17449-55)。基于用已知的组胺H3拮抗剂(例如硫丙酰胺)所做的动物药理学实验结果，对组胺H3拮抗剂和反向激动剂也提出了在许多类似的适应症上的应用。这些适应症包括痴呆症，阿尔茨海默氏病(Panula，P.etal.，Soc.Neurosci.Abstr.1995，211977)，癫痫(Yokoyama，H.et al．，Eur.J.Pharmacol.1993，234129-133)，并发或不并发猝倒的嗜眠症，入睡/即醒自身稳定症，自发嗜睡症，昼间嗜睡症(EDS)，昼夜节律紊乱，睡眠/疲劳症，疲劳，伴有睡眠窒息的瞌睡，围绝经期因激素分泌活动的改变导致的睡眠减少，喷射迟滞，与帕金森氏症相关的疲劳，与多发性硬化症(MS)相关的疲劳，与抑郁症相关的疲劳，化疗导致的疲劳，进食障碍(Machidori，H.et al.，Brain Res.1992，590180-186)，运动障碍，眩晕，不能专注多动症(ADHD)，学习与记忆障碍(Barnes，J.C.et al.，Soc.Neurosci.Abstr.1993，191813)，以及精神分裂症(Schlicker，E.and Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353290-294)。(又见Stark，H.et al.，Drugs Future1996，21(5)507-520；and leurs，R.et al.，Prog.Drug Res.1995，45107-165及此处引证的参考文献)。据报道，组胺H3拮抗剂单独或与一种组胺H1拮抗剂一起可用于治疗上呼吸道的变态反应(U.S.专利5,217,986号，5,352,707号和5,869,479号)。最近鉴定出了一种组胺H3拮抗剂(GT-2331)，Gliatech公司正在开发其在治疗中枢神经系统疾病方面的用途(Gliatech Inc.Press Release Nov.5，1998；Bioworld Today，March 2，1999).业已提到，有关组胺H3配体的文献已有综合性的述评(“TheHistamine H3Receptor-A Target for New Drugs”，Leurs，R.andTimmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998)。这篇文献综述了组胺H3激动剂和拮抗剂的药物化学性质(各见Krause，M.et al.，and Phillips，J.G.and Ali，S.M.)。注意到仅在咪唑部分的4号位置上有一个取代基对其活性的重要性，而另外的取代基会损害其活性。特别是，咪唑环中其他未被取代的位置的甲基化会严重损害其活性.其他的报道支持这样一种假设，即高亲和力的组胺H3受体的配体具有咪唑的一种基本功能(见Ali，S.M.et al.，J.Med.Chem.1999，42903-909，和Stark，H.et al.，以及此处引证的参考文献)。然而，许多含咪唑的化合物是人体内主要的组胺代谢酶-组胺转甲基酶-的酶解底物，这就导致了其半衰期的缩短和降低了其生物活性(见Rouleau，A.et al.，J.Pharmacol.Exp.Tber.1997，281(3)1085-1094).此外，由于酶的诱导或酶的抑制作用，含咪唑的药物通过与细胞色素P450单氧酶系统的相互作用会参与到不适宜的生物转化过程中来(见kapetanovic，I.M.and kupferberg，H.J.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)560-564；Sheets，J.J.and mason，J.I.，Drug Metab.Dispos.1984，12(5)603-606；Back，D.J.and Tjia，J.F.，Br.J.Pharmacol.1985，85121-126；Lavrijsen，K.et al.，Biochem.Pharmacol.1986，35(11)1867-1878；Albengres，E.et al.，Drug Safety1998，18(2)83-97)。组胺H3受体能够较早的穿本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的具有组胺Ｈ↓［３］受体调节活性的化合物以及其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物和它们在药学上可采用的盐、酯和酰胺： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 在含Ａ－和Ｂ－的环中， １）Ａ，Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］为ＣＨ； ２）Ａ为ＣＨ，Ｂ↑［１］和Ｂ↑［２］中一个为Ｎ，另一个为ＣＨ；或者 ３）没有Ａ，Ｂ↑［１］为ＣＨ，Ｂ↑［２］为Ｏ； Ｌ为Ｃ↓［１－４］亚烷基或是一个共价键； Ｑ为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｏ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ≡Ｃ－（此处的－Ｏ－和－Ｃ≡Ｃ－部分直接联在环上），羰基或硫羰基； ｍ为２，３或４； ｎ为１，２，３或４； Ｒ↑［１］可任意地被一个或两个Ｒ↑［Ｐ］取代，独立地为下列基团：－Ｈ，－Ｃ↓［１－７］烷基，－Ｃ↓［２－７］链烯基，－Ｃ↓［２－７］炔基，－Ｃ↓［３－７］环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个５元、６元或７元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有０，１或２个双键，带有１或２个诸如Ｏ，Ｓ，－Ｎ＝，＞ＮＨ和＞ＮＣ↓［１－４］烷基这样的杂原子成分； Ｒ↑［２］可任意地被一个或两个Ｒ↑［Ｐ］取代，独立地为下列基团：－Ｃ↓［１－７］烷基，－Ｃ↓［２－７］链烯基，－Ｃ↓［２－７］炔基，－Ｃ↓［３－７］环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，以及一个５元、６元或７元的单环状的非芳族杂环，这个杂环有０，１或２个双键，带有１或２个诸如Ｏ，Ｓ，－Ｎ＝，＞ＮＨ和＞ＮＣ↓［１－４］烷基这样的杂原子成分； 或者， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与所连接的Ｎ原子共同构成一个环，这个环可以是下列基团： ｉ）一个４～７元的非芳族杂环，这个杂环中有０或１个用至少１个碳原子与所连接的Ｎ原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是Ｏ，Ｓ，－Ｎ＝，＞ＮＨ和＞ＮＣ↓［１－４］烷基，这个杂环可以有０，１或２个双键，有１或２个碳原子是具有０，１或２个Ｒ↑［ｑ］取代基的羰基碳； ｉｉ）苯并或吡啶并稠合的４～７元的非芳族杂环，这个杂环中有０或１个用至少１个碳原子与所连接的Ｎ原子隔开的杂原子，这个杂原子可以是Ｏ，Ｓ，－Ｎ＝，＞ＮＨ和＞ＮＣ↓［１－４］烷基，这个杂环可以有０或１个另外的双键，有１或２个碳原子是具有０，１或２个Ｒ↑［ｑ］取代基的羰基碳； Ｒ↑［Ｐ］独立地为下列基团：－Ｃ↓［１－６］烷基，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：NI卡鲁瑟斯，CR沙，DM斯万森，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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