描述了用作组胺Ｈ↓［４］受体调节剂的吲哚类和苯并咪唑类化合物，这些化合物可用于药物组合物和方法，所述药物组合物和方法用于治疗通过Ｈ↓［４］受体活性介导的疾病状态、病症和症状，如过敏、哮喘、自身免疫性疾病和瘙痒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些吲咮和苯并咪唑化合物，含有它们的药物组合物， 和用它们治疗通过组胺H4受体活性介导的疾病状态、病症和症状的方法。
技术介绍
组胺H4受体(H4R)是最近识别的组胺受体(作为综述，参见 Fung-Leung,W,P等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004, 5(11), 1174-1183, deEsch，l丄P等人，Trends Pharmacol.Sci.2005， 26(9), 462-469)。该受 体被发现于骨髓和脾脏，并且在下列细胞上表达嗜酸性粒细胞、嗜碱 性粒细胞、月巴大细胞(Liu，C.等人，Mol.Pharmacol.2001, 59(3), 420-426; Morse, K丄.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001, 296(3),1058画1066; Hofstra,C丄.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003, 305(3), 1212-1221; Lippert,U.等人，J.Invest.Dermatol.2004, 123(1)， 116-123; Voehringer,D.等 人，Immunity 2004， 20(3), 267-277) 、 CD8+T细胞(Gantner,F.等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.2002, 303(1), 300-307)、树突状细胞、和来自类风 湿性关节炎患者的人滑液细胞(lkawa,Y.等 人，Biol.Pharm.Bull.2005,28(10),2016-2018)。然而,在嗜中性粒细胞和单 核细胞中的表达没有很好的定义(Ling,P.等 人,Br丄Pharmacol.2004,142(l)，161-171)。受体表达至少部分地受各种炎 性 刺 激 的 控 制 (Coge,F. 等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.2001,284(2),301陽309;Morse等人,2001), 因此，支持H4受体的活化影响炎性应答。由于其优先在免疫活性细胞上表达，在免疫应答中H4受体与组胺的调节功能密切相关。在免疫学和自身免疫性疾病进程中，组胺的生物学活性与过敏反应 及其有害作用例如炎症密切相关。引发炎性应答的活动包括物理刺激(包括创伤)、化学刺激、感染和异物侵入。炎性应答的特征是疼痛、 温度升高、发红、肿涨、功能下降或这些症状的组合。肥大细胞脱颗粒作用(胞吐)释放出組胺，并且导致炎性应答，其 最初特征在于组胺调节的风块和潮红反应。很多种免疫刺激(例如过敏 原或抗体)和非免疫(如化学的)刺激可造成肥大细胞的活化、补充、 和脱颗粒。肥大细胞活化作用引发过敏性炎症应答，随后引起其它效应 细胞补充并进一步促成炎性应答。已有显示，组胺导致小鼠肥大细胞趋化性(Hofstra等人，2003 )。使用源于敲除H4受体的小鼠的肥大细胞 则不产生趋化性。此外，应答被H4特异性拮抗剂、而非H^ H2或H3 受体拮抗剂阻断(Hofstra等人，2003 ; Thurmond, R丄.等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,309(l),404-413 )。人们对体内肥大细胞迁移 到组胺进行了研究，显示为H4受体依赖性(Thurmond等人,2004)。在 变应性鼻炎和过敏症中，肥大细胞的迁移可能起了作用，因为人们发现 肥大细胞的数量增加(Kirby, J.G.等人，Am. Rev. Respir. Dis. 1978, 136(2), 379-383; Crimi, E.等人，Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K.等人，Am. J. Resp. Crit Care. Med. 2000, 162(6)， 2295-2301; Gauvreau, G. M.等人，Am. J. Resp. Crit Care Med. 2000,161(5), 1473-1478; Kassel, O.等人，Clin. Exp. Allergy 2001, 31(9), 1432-1440 )。 此外，已知对过敏原的反应中，存在肥大细胞在鼻粘膜上皮层的重新分 布(Fokkens, W. J.等人，Clin. Exp. Allergy 1992, 22(7), 701-710; Slater, A. 等人，J. Laryngol. Otol. 1996,110,929-933 )。这些结果显示，肥大细胞 的趋化性应答由组胺H4受体介导。已有显示，嗜酸性粒细胞能向组胺趋化(O， Reilly， M.等人，J. Recept Signal Transduction 2002, 22(1-4), 431-448; Buckland, K. F.等人， Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117-1127; Ling等人.，2004 )。已有显示，用H4选择性配体，组胺诱导的嗜酸性粒细胞趋化是通过H4受体介导的(Buckland,等人，2003; Ling等人，2004)。用组胺治疗后，粘附分子 CD 1 lb/CD 1S(LFA-1)和CDM (1CAM-1)在嗜酸性粒细胞表面的表达上调(Ling等人，2004)。该表达上调可被H4受体拮抗剂阻断，而不是被 Hj、 H2、或H3受体拮抗剂阻断。H4R也在树突状细胞和T细胞中起作用。在人单核细胞源树突状细 胞中，H4R刺激抑制1L-I2p70的产生并推动组胺介导的趋化(Gutzmer, R.12等人，J. Immunol. 2005， 174(9),5224-5232) 。 H4受体在CD8+T细胞中的 作用已有报道。Gantner等人，(2002)显示，H4和H2受体均能控制人 CD8+T细胞释放组胺介导的1L-16。在过敏原或组胺介导的哞喘病人支 气管肺泡粘液中也发现有1L-16 ( Mashikian， V. M.等人，J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101(6, Part 1)， 786-792; Krug， N,等人，Am. J. Resp. Crit Care Med. 2000, 162(1), 105-111 )并且1L-16被认为在CD4+细胞迁移中 也很重要。这些细胞类型的受体的活性表明其在适应性免疫应答如在自 身免疫性疾病中起作用的受体有着重要作用。在体内，H4受体拮抗剂能阻断酵母多糖诱导的腹膜炎或胸膜炎模型的嗜中性粒细胞增多症(Takeshita， K.等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond等人，2004 )。此外，在广泛应用、特征性 强的结膜炎模型中，H4受体拮抗剂具有活性(Varga， C.等人，Eur. J. Pharmacol. 2005， 522(1-3), 130-138 )。这些结果支持这一结论，H4受 体拮抗剂具有体内抗炎能力。组胺的另一个生理作用是作为搔痒的介质，&受体拮抗剂在临床 上不完全有效。最近，H4受体也与组胺介导的本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）化合物的化学实体： ＊＊＊ （１） 式中 Ａ是ＣＨ或Ｎ； 每个Ｒ↑［１］独立地为Ｃｌ、Ｂｒ、甲基、乙基、ＮＯ↓［２］或ＣＦ↓［３］； ｍ是０、１或２； Ｒ↑［２］是Ｈ； Ｒ↑［３］是Ｈ、甲 基、或乙基； 和 １）Ｒ↑［４］是Ｈ、甲基、或乙基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］中的一个是Ｈ、甲基、或乙基，另一个是Ｈ；或 ２）Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－； 并且Ｒ↑［６］是Ｈ；或 ３）Ｒ↑［ ４］和Ｒ↑［６］一起形成－ＣＨ↓［２］－；并且Ｒ↑［５］是Ｈ； 式（１）化合物的可药用盐、式（１）化合物的可药用的前体药物、或式（１）化合物的药物活性代谢物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JP爱德华兹，BM萨瓦尔，CR沙，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。