作为组胺Ｈ３受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物制造技术

本发明专利技术公开了某些环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物，所述环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物为可用于治疗组胺Ｈ３受体介导的疾病的组胺Ｈ３受体调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物、包含它们的 药物组合物以及将它们用于治疗由组胺H3受体介导的疾病状态、障碍和病症的方法。
技术介绍
组胺H3受体最初被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合成和释放的突触 前自身受体(Arrang，J.-M.等，Nature 1983，302，832-837)。组胺H3受体主要在哺乳动物 中枢神经系统(CNS)中表达，在外周组织例如血管平滑肌中有一些微量表达。因此，基于使用已知的组胺H3拮抗剂(例如噻普酰胺)的动物药理学实验和其他 实验已提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的若干适应症(参见=Krause等人和Phillips 等人的The Histamine H3 Receptor-ATarget for New Drugs, Leurs, R.禾口 Timmerman, H.(编辑)，Elsevier, 1998，第 175-196 页和第 197-222 页；Morisset, S.等人，Nature 2000，408，860-864)。这些适应症包括诸如认知障碍、睡眠障碍、精神障碍及其他障碍之类 的病症。例如，组胺H3拮抗剂已显示具有与抑郁的若干主要症状包括如上所述的睡眠障碍 (如睡眠紊乱、疲劳和嗜睡)和认知障碍(如记忆和注意力缺陷)相关的药理学活性。综述=Bonaventure, P.等)κ, Biochem. Pharm. 2007, 73,1084-1096 ；Letavic, Μ. Α.等)κ, Prog. Med. Chem. 1996，44，181-206。仍然存在对具有所需药学性质的有效组胺H3受体调节 剂的需求。各种文献出版物描述了小分子组胺H3受体抑制剂PCT国际专利申请公开WO 2005/040144 ( 二氮杂环庚烷基衍生物)；美国专利申请公开US2007/0167435 (苯氧基哌 啶类)；美国专利申请公开US 2005/222151 (非咪唑杂环化合物)；美国专利申请公开US 2007/219240 (N-取代的氮杂环胺类)；美国专利申请公开US 2006/0052597 (芳氧基烷 基胺衍生物)；美国专利申请公开US 2006/0178375 (杂芳氧基含氮衍生物)；美国专利 申请11/753，607 (代理人案卷号PRD2678)；和美国专利申请11/766，144(代理人案卷号 PRD2686)。
技术实现思路
现已发现某些环烷基氧基吡啶衍生物和杂环烷基氧基吡啶衍生物具有组胺H3受 体调节活性。因此，本专利技术涉及分别由独立权利要求和附属于独立权利要求的从属权利要 求所定义的一般实施例和优选实施例，将其以引用的方式并于本文。在一个一般方面，本专利技术涉及下式(I)的化合物或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物 其中R1是-Ch烷基或饱和环烷基基团；m为 1 或2;R2 为-H 或-OCHR3R4 ；其中R3为-H;并且R4为环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被-CV4烷基或乙酰基取代；或者，R3和R4与它们所连接的碳合在一起形成环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被-Ch烷基或乙酰基取代；X 为 N 或 CH;且Y 为 N 或 CRa;其中Ra 为-H、-OCHR 3R4、-CH 2NRbRc、_CN、-CO2CV4 烷基、-⑶ 2H 或-CONRbRc ；Rb和Re各自独立地为-H或-C^4烷基；前提条件是X和Y之一为N并且R2和Ra之一为-OCHR3R4。在另一个一般方面，本专利技术涉及药物组合物，其各自包含(a)有效量的式(I)化 合物，或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物；和(b)可药用赋形剂。在另一个一般方面，本专利技术涉及治疗患有或诊断有由组胺H3受体活性介导的疾 病、障碍或医学病症的受试者的方法，包括给需要该治疗的受试者施用有效量的式(I)化 合物，或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物。在本专利技术方法的某些优选实施例中，该疾病、障碍或医学病症选自认知障碍、睡 眠障碍、精神障碍和其他障碍。通过以下具体实施方式和本专利技术实践，本专利技术的其他实施例、特征和优点将会是 显而易见的。具体实施例方式通过参考以下描述(包括下面的术语表和最后的实例)可更全面地理解本专利技术。 为简单起见，将本说明书所引用的公开出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入 本文中。如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基 (Me，在结构上其也可用键“/”描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基(iPr)、丁基(Bu或n-Bu)、 异丁基(iBu)、仲丁基、叔丁基(t-Bu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域 技术人员和本文提供的教导而将被视为等同于任何一种上述例子的基团。术语“环烷基”指每个碳环具有3至10个环原子的饱和的或部分饱和的单环碳环。示例性的环烷基例子包括采取适当键合部分形式的下述实体 “杂环烷基”指每个环结构具有4至7个环原子的饱和或部分饱和的单环环状结 构，其中环原子选自碳原子以及最多两个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可在硫环元上任 选含有最多两个氧代基。适当键合部分形式的例示性实体包括 术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的 芳族杂环(环结构具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基 的示例性例子包括采取适当键合部分形式的以下实体 本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的环烷基、杂环烷基和杂芳基物 种并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其它物种。术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。术语“取代的”表示特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未被取代的” 表示特定基团不携带取代基。术语“任选取代的”表示特定基团是未被取代的或被一个或 多个取代基取代。当术语“取代的”用于描述结构体系时，该取代意指发生在体系中任何化 合价允许的位点。在未明确标注特定部分或基团被任选取代或被任意特定取代基取代的情 况下，应理解为该部分或基团倾向于未被取代。本文给出的任何式子旨在表示具有由该结构式所描述的结构的化合物以及某些 变体和形式。具体地讲，本文给出的任何式子的化合物均可具有不对称中心并因此存在不 同的对映体形式。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及它们的混合物被认为是在 该式的范围内。因此，本文给出的任何式子旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一 种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式以及它们的混合物。此外，某些结构可 以几何异构体(例如，顺式或反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。另外，本文给出 的任何式子旨在包括该类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物。 本文给定的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同 位素标记的化合物具有本文给定的式子所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所 选原子量或质量数的原子所代替。可掺入本专利技术化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别是 2Η、3Η、(:、13(:、14(:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为－Ｃ↓［１－５］烷基或饱和环烷基基团；ｍ为１或２；Ｒ↑［２］为－Ｈ或－ＯＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］；其中Ｒ↑［３］为－Ｈ；并且Ｒ↑［４］为环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被－Ｃ↓［１－４］烷基或乙酰基取代；或者，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与它们所连接的碳合在一起形成环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被－Ｃ↓［１－４］烷基或乙酰基取代；Ｘ为Ｎ或ＣＨ；且Ｙ为Ｎ或ＣＲ↑［ａ］；其中Ｒ↑［ａ］为－Ｈ、－ＯＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］、－ＣＮ、－ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－４］烷基、－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ］；Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］各自独立地为－Ｈ或－Ｃ↓［１－４］烷基；前提条件是，Ｘ和Ｙ之一为Ｎ并且Ｒ↑［２］和Ｒ↑［ａ］之一为－ＯＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-11-20 60/989246一种式(I)化合物或其可药用盐、可药用前药或药学活性代谢物其中R1为-C1-5烷基或饱和环烷基基团；m为1或2；R2为-H或-OCHR3R4；其中R3为-H；并且R4为环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被-C1-4烷基或乙酰基取代；或者，R3和R4与它们所连接的碳合在一起形成环烷基或杂环烷基环，其未经取代或被-C1-4烷基或乙酰基取代；X为N或CH；且Y为N或CRa；其中Ra为-H、-OCHR 3R4、-CH2NRbRc、-CN、-CO2C1-4烷基、-CO2H或-CONRbRc；Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-4烷基；前提条件是，X和Y之一为N并且R2和Ra之一为-OCHR3R4。FPA00001139567800011.tif2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。在另外 的优选实施例中，R1为环丙基或环丁基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中m为1。4.根据权利要求1所述的化合物，其中m为2。5.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N。6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-H且Ra为-0CHR3R4。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-OCHR3R4且Ra不为_0CHR3R4。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为-H并且R4为环丙基、环丁基或3-甲基-氧 杂环丁-3-基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4与它们所连接的碳合在一起形成环丁 基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、吡 咯烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基，这些基团未经取代或被甲基、乙基、异丙基 或乙酰基取代。11.根据权利要求1所述的化合物，其中-OCHR3R4为四氢-呋喃-3-基氧基、3-甲 基_氧杂环丁 -3-基甲氧基、环戊基氧基、环己基氧基、四氢-吡喃-4-基氧基、四氢-吡 喃-3-基氧基、环丁氧基、氧杂环庚烷-4-基氧基、氧杂环庚烷-3-基氧基、环丁基甲氧基、 环丙基甲氧基、四氢_噻吩-3-基氧基、四氢-噻喃-4-基氧基、1-甲基-吡咯烷-3-基氧 基、1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基、硫杂环庚烷-3-基氧基、硫杂环庚烷-4-基氧基、1-甲 基_哌啶-4-基氧基、1-乙酰基-哌啶-4-基氧基、1-异丙基-氮杂环庚烷-4-基氧基、 1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-乙基-氮杂环庚烷-3-基氧基或1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基氧基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中-0CHR3R4为四氢-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧 杂环丁 -3-基甲氧基、环戊基氧基、环己基氧基或四氢-吡喃-4-基氧基。13.根据权利要求6所述的化合物，其中-0CHR3R4为四氢-呋喃-3-基氧基、3-甲基-氧 杂环丁 -3-基甲氧基、环戊基氧基、环己基氧基或四氢-吡喃-4-基氧基。14.根据权利要求6所述的化合物，其中-0CHR3R4为四氢-吡喃-4-基氧基且m为2。15.一种化合物，选自(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)_吡啶-3-基]-甲酮； (4-异丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-环丁基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6- (3-甲基-氧杂环丁 -3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；(4-异丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-[6- (3-甲基-氧杂环丁 -3-基甲氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；(4-环丁基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-(6-环戊基氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-环丁基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-(6-环己基氧基-吡啶-3-基)-甲酮； (4-环丁基_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)_[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮；6-(4_环丙基_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡 啶-2-腈；3-环戊基氧基-6- (4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-羰基)_吡啶-2-腈； 3-环己基氧基-6- (4-环丙基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-羰基)_吡啶-2-腈； (4-异丙基_[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)_[6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-吡！-基]-甲酮 (4-环丙基-[1,4] 二二氮杂环庚烷-1-基)-_[6_(四氢-口比喃，基氧基)！-基]-甲酮 (4-环戊基-[1,4] 二二氮杂环庚烷-1-基)-_[6_(四氢-口比喃一4-基氧基)1-基]-甲酮 (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6_(四氢-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮;(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6_(四氢-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮;(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6_(四氢-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮;(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6_(四氢-吡喃—1-基氧基)-吡啶-3-基]-f甲酮；(4-环丁基-[1,4] 二二氮杂环庚烷-1-基)-_[5_(四氢-口比喃一4-基氧基)基]-甲酮 (4-环丁基-[1,4]...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA莱塔维克，EM斯托金，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]