本发明专利技术公开了新的式Ⅰ的化合物：或其药学可接受的盐，其具有组胺－Ｈ３受体拮抗剂或反向激动剂活性，以及制备这种化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明专利技术公开了包括式Ⅰ化合物的药物组合物，以及使用这些组合物来治疗肥胖症、认识缺陷、嗜眠病及其它组胺Ｈ３受体所涉及疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】该专利申请要求2004年6月2日申请的美国临时专利申请No.60/576,421的权益。本专利技术涉及新二苄醚化合物以及制备这种化合物的中间体和方法，涉及这些化合物作为药物组合物的用途，涉及包括该化合物的药物组合物，和涉及采用这些化合物和组合物的治疗方法。组胺能神经元起源于下丘脑的粗隆乳房状(tuberomammilary)区域，并且伸出至几乎所有的脑部区域。组胺H3受体(H3R)是相对特殊的神经元，可以抑制许多一元胺包括组胺的释放。组胺H3受体是突触前的自身受体，并且是异型受体，位于中心和周围神经系统中。组胺H3受体是调节组胺释放的自身受体，或是调节其它神经传递介质包括多巴胺、血清素和乙酰胆碱的细胞释放的异型受体。这些是H3受体介导的细胞反应的例子。最近的证据显示，H3受体显示了内在的、基本的体外以及体内活性(即在没有激动剂的情况下其是活性的)。充当反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。因此，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂预期会增加脑部的H3受体调节的神经传递介质的释放。相反，组胺H3受体激动剂引起组胺的生物合成的抑制作用、和组胺释放的抑制作用、以及其它神经传递介质例如血清素和乙酰胆碱的抑制作用。这些发现表明，组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂可以是神经元活性和表达这种受体的其它细胞活性的重要介质。组胺H3受体的反向激动剂或选择性的拮抗作用，可以提高组胺和其它一元胺的脑部水平，并且可以抑制行为，例如采食量，同时使非特异性的末梢结果减到最小。通过这种机理，它们导致失眠延长、认识功能提高、食物摄入减少和前庭反射的正常化。相应地，组胺H3受体是下列疾病的重要的新疗法目标老年性痴呆，情绪和注意力调节，认识缺陷，肥胖症，眩晕，精神分裂症，癫痫，睡眠障碍，嗜眠病和运动病。组胺通过四种受体亚型H1R、H2R、H3R和表示为GPRv53的新确定受体来介导其活性。GPRv53受体的可供选择的名称是PORT3或H4R。尽管已经发现了H1R、H2R和H3R的相对选择性的配体，但只发现了很少的可以区分H3R和H4R的特殊配体。H4R是在人类白细胞中发现的高水平的广泛分布的受体。当把H3R受体的拮抗作用作为目标时，这种受体的活化或抑制作用，可以产生不合需要的副作用。H4R受体的鉴别已经根本地改变了组胺生物学，并且在开发组胺H3受体拮抗剂的过程中必须考虑。产生了一些组胺H3受体拮抗剂，在拥有通常在4(5)位取代的咪唑环方面其类似于组胺(Ganellin等人Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468)。涉及具有这种结构的拮抗剂和激动剂的各种专利和专利申请包括EP 197840，EP 494010，WO 97/29092，WO 96/38141和WO 96/38142。这些含有咪唑的化合物具有不良的血脑屏障渗入、与细胞色素P-450蛋白质相互作用和肝脏与眼睛毒性的缺陷。最近已经描述了组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体。本专利技术的化合物在结构方面与本领域描述的化合物有差别。还需要使用替代的或改进的药物试剂来提高治疗效果，这种药物试剂可以充当组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂，调节H3受体活性，和治疗可以受益于H3受体调节的疾病。本专利技术基于发现了对于组胺H3受体具有高亲合性、选择性和有效活性的新类别二苄醚化合物，给本领域提供了这种贡献。本专利技术在具体的结构和其活性方面是独特的。专利技术概述本专利技术提供了结构上由式I代表的化合物 或其药学可接受的盐，其中Q、T、D、X和Y独立地表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中的至多两个是氮；R1、R2和R3在每次出现时独立地是-H，-卤素，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-CF3，-CN，-C(O)R10，-CO(O)R7，-CO(O)Li，-C(O)(C3-C5)环烷基，-C(O)NR7R8，-OCF3，-OR7，-NR7R8，-NR9SO2R7，-NR9C(O)R7，-NR9CO2R7，-NR9C(O)NR7R8，-SR7，-SO2R7，-SO2CF3，-SO2NR7R8，-S(O)R7，-CH2SO2R10，或-杂芳基-R9；然而条件是，当D是氮时，则R1或R2或R3不与D连接，和条件是当X是氮时，则R1或R2或R3不与X连接，和条件是当T是氮时，则R1或R2或R3不与T连接，和条件是当Q是氮时，则R1或R2或R3不与Q连接，和条件是当Y是氮时，则R1或R2或R3不与Y连接；R4和R5在每次出现时独立地是-H，-OH，-卤素，-CF2H，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-OR9；R6是-H，-卤素，-CF3，-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)，-NH2，-NR7R8，-OH，或-OR7；R7和R8在每次出现时独立地是-H-或-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，其中R7和R8可以与它们相连接的原子结合，形成三至七元环；R9是-H或-(C1-C3)烷基(任选被一至三个卤素取代)；和R10是-H，-(C1-C7)烷基(任选被一至三个卤素取代)，或-苯基。本专利技术提供了式I的化合物，其对于组胺H3受体显示了选择性和高亲合性结合，并由此用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。本专利技术进一步提供了式I的拮抗剂或反向激动剂，其特征为与对于H4R受体的亲合性相比较，其对于组胺H3受体具有更大的亲合性。在另一个方面，本专利技术提供了制备式I化合物的中间体和方法。在又一个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包括式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此外，本专利技术提供了治疗神经系统病症、及其它与组胺H3受体有关病症的方法，包括给予需要其的患者有效量的式I的化合物或式I的药物组合物。本专利技术的详细说明用于本文描述的化合物、组合物和方法中的一般术语具有它们的通常含义。贯穿本申请，下列术语具有指明的含义术语“GPRv53”是指最近鉴别的新组胺受体，如上文Oda等人所述。这种受体的另一个名称是PORT3或H4R。术语“H3R”是指可以抑制许多一元胺包括组胺释放的组胺H3受体。术语“H1R”是指组织胺H1受体亚型。术语“H2R”是指组织胺H2受体亚型。将术语“H3R拮抗剂”定义为在对于激动剂R(-)α甲基组胺的响应中，能够阻断毛喉素-刺激的cAMP产物的本专利技术化合物。将术语“H3R反向激动剂”定义为能够抑制H3R的基本活性的本专利技术的化合物。“选择性的H3R拮抗剂或反向激动剂”是指对于H3组胺受体具有比H4R组胺受体更大亲合性的本专利技术的化合物。在本文的通式中，一般化学术语具有它们的通常含义。例如“(C1-C3)烷基”具有一至三个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，等等，任选被一至三个卤素取代，“(C1-C7)烷基”具有一至七个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，等等，和其支化或异构形式，任选被一至三个卤素取代。“(C3-C5)环烷基”是指具有三至七个碳原子的环，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，环庚基，等等。“杂芳基”是指含有五个原子、且含有至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环芳香环。杂芳基的例子包括吡咯基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，唑基，二本文档来自技高网...
【技术保护点】
在结构上由式Ⅰ代表的化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学可接受的盐，其中：Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ和Ｙ独立地表示碳（被氢或本文指明的任选取代基取代）或氮，条件是Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ和Ｙ中的至多两个是氮；Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３在每次出现 时独立地是：－Ｈ，－卤素，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基（任选被一至三个卤素取代），－ＣＦ↓［３］，－ＣＮ，－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，－ＣＯ（Ｏ）Ｒ７，－ＣＯ（Ｏ）Ｌｉ，－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］）环烷基，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，－ ＯＣＦ↓［３］，－ＯＲ７，－ＮＲ７Ｒ８，－ＮＲ９ＳＯ↓［２］Ｒ７，－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ７，－ＮＲ９ＣＯ↓［２］Ｒ７，－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８，－ＳＲ７，－ＳＯ↓［２］Ｒ７，－ＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］，－ＳＯ↓［２］ＮＲ７Ｒ８，－Ｓ（Ｏ）Ｒ７，－ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］Ｒ１０，或杂芳基－Ｒ９；然而条件是，当Ｄ是氮时，则Ｒ１或Ｒ２或Ｒ３不与Ｄ连接，和条件是当Ｘ是氮时，则Ｒ１或Ｒ２或Ｒ３不与Ｘ连接，和条件是当Ｔ是氮时，则Ｒ１或Ｒ２或Ｒ３不与Ｔ连接，和条件是当Ｑ是氮时，则Ｒ１或Ｒ２或Ｒ３不与Ｑ连接，和条件是当Ｙ是氮时，则Ｒ１或Ｒ２或Ｒ３不与Ｙ连接；Ｒ４和Ｒ５在每次出现时独立地是：－Ｈ，－ＯＨ，－卤素，－ＣＦ↓［２］Ｈ，－ＣＦ↓［３］，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基（任选被一至三个卤素取代），或－ＯＲ９ ；Ｒ６是：－Ｈ，－卤素，－ＣＦ↓［３］，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基（任选被一至三个卤素取代），－ＮＨ↓［２］，－ＮＲ７Ｒ８，－ＯＨ，或－ＯＲ７；Ｒ７和Ｒ８在每次出现时独立地是：－Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［７］）烷基（任选被一至三个卤素取代），其中Ｒ７和Ｒ８可以与它们相连接的原子结合，形成三至七元环；Ｒ９是－Ｈ或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基（任选被一至三个卤素取代）；和Ｒ１０是－Ｈ，－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基（任选 被一至三个卤素取代），或－苯基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：LS比弗斯，RA加德斯基，CD耶舒达森，RT皮卡德，FC斯蒂芬斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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