本文提供了稠合的咪唑基化合物及其合成方法和使用方法。本文提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，包括，例如神经障碍和代谢紊乱。本文提供的化合物抑制组胺H3受体的活性并调节各种神经递质（例如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺）的释放(例如在突触)。本文还提供了包含该化合物的药物组合物及其使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了可用作组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂的化合物、包含该化合物的組合物及其使用方法。II.
技术介绍
生产组胺的細胞位于结节乳头体核(TMN)，其遍布脑和脊髄中以形成组胺神经递质系统。至今已经鉴定了四种组胺受体，即组胺H1、H2、H3和H4受体。人H3受体已在1999 被克隆。參见 Lovenberg 等人，Mol. Pharmacol. 55 (6) 1101-07 (1999)。组胺H3受体(此处也称为H3受体或H3)在整个CNS的神经元上表达，特别是在前脑中表达。H3受体主要定位于神经元的突触前位点，并作为调节神经释放的自身受体。 H3受体是ー种G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要通过Gi/o途径进行信号转导。对组胺能神经元上的突触前H3受体的激活可导致组胺释放的下降；而采用拮抗剂或反相激动剂抑制H3受体则导致突触中组胺的増加。因此H3受体配体能够调节脑中的组胺能神经元传递激动剂可使之降低，而拮抗剂或反相激动剂则可使之増加。来自脑部的H3受体在激动剂的缺失下具有明显的组成型活性。相应地，反相激动剂会降低受体活性，増加组胺释放，并激活组胺能神经元。例如，參见Goodman&Gilman' s Pharmacological Basis of Therapeutics, 629 (11th ed. 2006)。H3受体还发现于其它生成神经元的神经递质的末梢，它们在此用作突触前异身受体以调节其它神经递质的释放。已显示H3受体拮抗剂可增加胞外液体中的乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺。H3受体调节各种神经递质释放的能力提示H3拮抗剂和反相激动剂具有广泛的治疗适应症。跨越血脑屏障的H3受体拮抗剂或反相激动剂在组胺能神经元的激活中具有关键作用。例如，在动物实验中，H3拮抗剂或反相激动剂诱导了显著的激醒和觉醒，提高了注意力和学习力，并在动物的惊厥模型中显示了有益效果。因此，这些化合物可用于治疗认知缺损、病理性白天嗜睡和癫痫等病症，且没有鎮静副作用。这些化合物提高觉醒的能力可带来改善的睡眠模式，因此H3拮抗剂或反相激动剂还可用于治疗睡眠障碍，例如失眠。采用H3拮抗剂和反相激动剂进行的临床前研究显示该类配体能为各种病症带来新颖的治疗方法，该病症包括但不限干，认知缺损(例如与Alzheimer病和Parkinson病相关的认知缺损)、精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在临床前和临床研究中都曾显示这些配体具有促进醒觉的作用，并可被用干与白天过度嗜睡有关的病症。 H3配体的其他用途包括，但不限干，焦虑和抑郁等情緒症、痉挛、眩晕、运动障碍以及胃肠道 (GI)运动失调。此外，据报道H3受体与其它各种神经障碍相关。因此，对于能够作为治疗各种病症(例如神经障碍)的治疗剂的有效H3反相激动剂和拮抗剂存在着巨大需求。III.专利技术综述本文提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其立体异构体权利要求1.式(III)的化合物2.权利要求1的化合物，其具有式(IV)3.权利要求1或2的化合物，其中も为任选地被ー个或多个R'取代的环丁基。4.权利要求1-3中任ー项的化合物，其中Rto为卤素、任选地被一个或多个队取代的(6 至10元)芳基、或任选地被ー个或多个R1取代的(5至10元)杂芳基。5.权利要求4的化合物，其中所述化合物为6.权利要求1-3中任ー项的化合物，其中Ra,为(C1-Cltl)烷基或烷氧基，每个都被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、=0、-OR3> _NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4> -c(o) R3> "C (0) OR3>-OC (0) R3>-S (0) qR3>-S (0) 2NR3R4、任选地被ー个或多个も取代的(C3-Cltl)环烧基、任选地被一个或多个も取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个も取代的(6至10 元)芳基、任选地被一个或多个も取代的(C1-Cltl)杂烷基、任选地被一个或多个も取代的 (C3-C10)杂环烷基、或任选地被ー个或多个も取代的(5至10元)杂芳基。7.权利要求6的化合物，其中所述化合物为8.药物组合物，其包括权利要求1-7中任ー项的化合物，或其药学可接受的盐或立体异构体。9.权利要求8的药物组合物，其包含可药用赋形剂或载体。.10.权利要求8的药物组合物，其进ー步包含ー种或多种另外的活性剤。11.一种降低组胺受体活性的方法，所述方法包括用权利要求1-7中任ー项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体接触所述组胺受体。12.权利要求11的方法，其中所述组胺受体为H3受体。13.一种治疗、预防或控制与组胺H3受体相关的病症的方法，其包括向对象施用治疗或预防有效量的权利要求1-7中任ー项的化合物、或其药学可接受的盐或立体异构体。14.权利要求13的方法，其中所述对象为人类。15.权利要求13的方法，其中所述病症为神经障碍、神经退化病、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、情感障碍、注意力不足过动症(ADHD)、精神病、惊厥、痉挛、眩晕、癫痫、嗜眠发作、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、精神病、心境障碍、抑郁、焦虑、白天过度嗜睡、嗜眠发作、多发性硬化、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、药物滥用、认知缺损、学习障碍、记忆损伤、注意力缺损、警醒症或响应速度、代谢紊乱、糖尿病、肥胖症、与饱腹感相关的病症、胃活动紊乱、肠道系统乱、胰腺外分泌系统紊乱、酸分泌、消化障碍、肠道运动紊乱；运动障碍、下肢不宁综合征(RLQ或亨廷顿氏疾病。全文摘要本文提供了稠合的咪唑基化合物及其合成方法和使用方法。本文提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，包括，例如神经障碍和代谢紊乱。本文提供的化合物抑制组胺H3受体的活性并调节各种神经递质(例如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺)的释放(例如在突触)。本文还提供了包含该化合物的药物组合物及其使用方法。文档编号A61P25/28GK102596955SQ201080050819 公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月9日 优先权日2009年9月11日专利技术者Q·K·方, S·R·恩格尔, 米兰·奇蒂尔 申请人:桑诺维恩药品公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：米兰·奇蒂尔，S·R·恩格尔，Q·K·方，
申请(专利权)人：桑诺维恩药品公司，
类型：发明
国别省市：
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