组胺H3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法技术

此处提供了稠合的咪唑基化合物及其合成方法和使用方法。此处提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种病症，例如神经障碍和代谢紊乱。此处提供的化合物抑制组胺组胺H3受体的活性并调节各种神经递质(例如组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、和多巴胺(例如在突触))的释放。此处还提供了包含该化合物的药物制剂及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
此处提供了可用作组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂的化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法。II.
技术介绍
生产组胺的细胞位于结节乳头体核(TMN)，其遍布脑和脊髓中以形成组胺神经递质系统。至今已经鉴定了四种组胺受体，即组胺H1、H2、H3和H4受体。人H3受体已在1999 被克隆。参见 Lovenberg 等人，Mol. Pharmacol. 55 (6) :1101-07 (1"9)。组胺H3受体(此处也称为H3受体或Η； )在整个CNS的神经元上表达，特别是在前脑中表达。H3受体主要定位于神经元的突触前位点，并作为调节神经释放的自身受体。H3 受体是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要通过Gi/o途径进行信号转导。对组胺能神经元上的突触前H3受体的激活可导致组胺释放的下降；而采用拮抗剂或反相激动剂抑制H3 受体则导致突触中组胺的增加。因此H3受体配体能够调节脑中的组胺能神经元传递激动剂可使之降低，而拮抗剂或反相激动剂则可使之增加。来自脑部的H3受体在激动剂的缺失下具有明显的组成型活性。相应地，反相激动剂会降低受体活性，增加组胺释放，并激活组月安能神经兀。例如，参见 Goodman&Gilman' s Pharmacological Basis of Therapeutics, 629 (11th Ed. 2006)。H3受体还发现于其它生成神经元的神经递质的末梢，它们在此用作突触前异身受体以调节其它神经递质的释放。已显示H3受体拮抗剂可增加胞外液体汇总的乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺。H3受体调节各种神经递质释放的能力提示H3拮抗剂和反相激动剂具有广泛的治疗适应症。跨越血脑屏障的H3受体拮抗剂或反相激动剂在组胺能神经元的激活中具有关键作用。例如，在动物实验中，H3拮抗剂或反相激动剂诱导了显著的激醒和觉醒，提高了注意力和学习力，并在动物的惊厥模型中显示了有益效果。因此，这些化合物可用于治疗认知缺损、病理性白天嗜睡和癫痫等病症，且没有镇静副作用。这些化合物提高觉醒的能力可带来改善的睡眠模式，因此H3拮抗剂或反相激动剂还可用于治疗睡眠障碍，例如失眠。采用H3拮抗剂和反相激动剂进行的临床前研究显示该类配体能为各种病症带来新颖的治疗方法，该病症包括但不限于，认知缺损(例如与Alzheimer病和Parkinson病相关的认知缺损)、精神分裂症、注意力不足过动症(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在临床前和临床研究中都曾显示这些配体具有促进醒觉的作用，并可被用于与白天睡眠过多有关的病症。H3配体的其他用途包括，但不限于，焦虑和抑郁等情绪症、痉挛、眩晕、运动障碍以及胃肠道(GI)运动失调。此外，据报导H3受体与其它各种神经系统疾病相关。因此，对于能够作为治疗各种病症(例如神经障碍)的治疗剂的有效H3反相激动剂和拮抗剂存在着巨大需求。III.专利技术综述此处提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或其立体异构体权利要求1.式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中&是一个键、氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6至10元)芳基、 (C1-C10)杂烷基、(C3-Cltl)杂环烷基或(5至10元)杂芳基，其各自任选地被一个或多个R' 取代；R'每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-Cltl)烯基、(C3-Cltl)环烷基、(6 至10元)芳基、(C1-Cltl)杂烷基、(C3-Cltl)杂环烷基、(5至10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚硫酰基或磺酰基，其各自任选地被一个或多个& 取代；或两个R'取代基一起可以形成3至10元的环，其任选地被一个或多个&取代；R5> R6> R7和R8各自独立地是⑴氢、卤素或氰基；(ii) (C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、 (C3-C10)环烷基、(6至10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5至10元)杂芳基、烷氧基、氨烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚硫酰基或磺酰基，其各自任选地被一个或多个R1取代；(iii)被一个或多个R1'取代的羟基；或(iv)两个邻近的&、R6、R7和 R8 一起形成3至10元环，其任选地被一个或多个R1取代；R1 每次出现独立地是氢、卤素、氰基、=0、-OR3、-NR3R4、-N (R3) C (0) R4、-C (0) NR3R4、-C (0) R3> _C(0)0R3、-OC(O)R3> -S(O)mR3> _S(0)2NR3R4、任选地被一个或多个 R2 取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个&取代的(C3-Cltl)环烷基、任选地被一个或多个&取代的(C6-C12) 芳烷基、任选地被一个或多个&取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个民取代 (C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个&取代的(C3-Cltl)杂环烷基或任选地被一个或多个 &取代的(5至10元)杂芳基；R1'每次出现独立地是-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个&取代的(C3-Cltl)环烷基、任选地被一个或多个&取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个&取代的(6至 10元)芳基、任选地被一个或多个民取代的(C1-Cltl)杂烷基、任选地被一个或多个&取代的(C3-Cltl)杂环烷基或任选地被一个或多个&取代的(5至10元)杂芳基；&每次出现独立地是氢、任选地被一个或多个&取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个& 取代的(C3-C6)环烷基、卤素、氰基、=0、-OR3> -NR3R4> -N(R3)C(O)R4、-C(O) NR3R4、-C (0) R3、-C (0) OR3、-OC (0) R3、-S (0) mR3 或-S (0) 2NR3R4 ；R3和R4各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C7-C10)芳烷基、(C1-C6)杂烷基、(C3-C6)杂环烷基、(6至10元)芳基或(5至10元)杂芳基；或民和R4 —起可以形成 3至10元环；m为0、1或2 ； η为1、2或3 ；且当η是1时，(i) R5,R6,R7和R8不能全是氢；(ii)当R5>R6^R7和R8其中之一是卤素时， &、1 6、1 7和1 8中的其它三个不能全是氢；且(iii)当&是任选地被一个或多个卤素取代的 (C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基时，R5, R7和&不能全是氢。2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其具有式 (IIa)3.权利要求2的化合物，其中两个邻近的&、I 6、R7和&一起形成3至10元环，其任选地被一个或多个R1取代。4.权利要求3的化合物，其中该化合物为5.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其具有式6.权利要求5的化合物，其中&是(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：米兰·奇蒂尔，S·R·恩格尔，Q·K·方，K·L·斯皮尔，
申请(专利权)人：桑诺维恩药品公司，
类型：发明
国别省市：