作为组胺H3受体药物的*唑衍生物及其制备和治疗用途制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的新型芳基噁唑化合物或其药学可接受盐，其具有组胺Ｈ３受体拮抗剂或反向激动剂活性，本发明专利技术还公开了制备和使用这类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明专利技术公开了包含式（Ⅰ）化合物的药用组合物以及应用这些组合物治疗肥胖、认知缺陷、发作性睡眠和其它组胺Ｈ３受体相关疾病的方法。式（Ⅰ）化合物或其药学可接受盐，其中：ｍ每次出现时独立为１、２或３，Ｚ独立表示碳（被氢或本文指明的任选取代基取代）或氮，条件是当Ｚ为氮时，则Ｒ６不与Ｚ相连；Ｒ１和Ｒ２独立为－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基（任选被１－３个卤素取代），或Ｒ１和Ｒ２与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选再被Ｒ５取代１－３次；Ｒ６每次出现时独立为－Ｈ、－卤素或－ＣＨ↓［３］。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术要求保护2004年7月26日提交的序列号为60/591,191的美国临时专利申请的权益。本专利技术涉及新型芳基唑化合物及这些化合物作为药用组合物的用途、包含这些化合物的药用组合物、应用这些化合物及组合物的治疗方法和制备这些化合物的中间体和方法。组胺H3受体为相对神经特异性的，可抑制多种单胺的释放，包括组胺。组胺H3受体为中枢和周围神经系统都存在的突触前自身受体和异身受体。组胺H3受体调节组胺和其它神经递质的释放，如5-羟色胺和乙酰胆碱。这些为组胺H3受体介导的应答的实例。最近的证据表明H3受体在体内与体外均显示出内在的固有活性(即在无激动剂时即为活性的)。作为反向激动剂的化合物可抑制这种活性。因此组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂预期可增加脑中H3受体-调控的神经递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂可导致组胺生物合成的抑制和组胺以及其它神经递质如5-羟色胺和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现表明组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂为重要的神经元活性和可表达该受体的它细胞活性的调节剂。组胺H3受体的反向激动作用或选择性拮抗作用提高大脑组胺和其它单胺的水平，并使非特异性外周后果最小化，从而抑制如食物消耗之类的活性。通过该机制，H3R反向激动剂或拮抗剂可诱发觉醒状态延长(prolonged wakefulness)、改善认知功能、减少食物摄取和使前庭反射正常化。因此，组胺H3受体为Alzheimers病、情绪和注意力调节、认知障碍、肥胖症、眩晕、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、发作性睡病和运动病的重要的治疗靶。组胺通过四个受体亚型介导其活性，H1R、H2R、H3R和最近鉴定的被命名为GPRv53[(Oda T.，et al，J.Biol.Chem.275(47)36781-6(2000))的受体，该受体又称为PORT3或H4R。尽管已经发展了H1R、H2R和H3R的相对选择性配体，但还很少发展可从H4R区别H3R的特异性配体。H4R为在人白细胞中存在的一种广泛分布的受体。当靶向拮抗H3R受体时，该受体的激活或抑制会导致不希望的副作用。H4R受体的鉴定从根本上改变了组胺的生物学，必须在组胺H3受体拮抗剂的发展中考虑该受体的作用。专利技术了一些与组胺相像的组胺H3受体拮抗剂，具有通常在4(5)位取代的咪唑环(Ganellin et al.，Ars Pharmaceutica，1995，363，455-468)。许多专利和专利申请涉及具有这些结构的拮抗剂和激动剂，包括EP 197840、EP 494010、WO97/29092、WO96/38141和WO96/38142。这些包含咪唑的化合物具有血脑屏障穿透较弱、与细胞色素P-450蛋白相互作用以及肝和眼毒性的缺点。最近描述了组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体。本专利技术的化合物与本领域中描述的化合物的结构不同。仍存在对改善采用备择或改良的作为组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂药物调节H3受体活性，并治疗可从H3受体调节获益的疾病的治疗方法的需要。本专利技术以对组胺H3受体具有高度亲和力、选择性和强效活性的新型芳基唑类化合物的发现为依据，为本领域提供了这样的贡献。本专利技术在特别的结构及其活性方面为独特的。专利技术简述本专利技术提供了由式I结构表示的化合物或其药学可接受盐 其中m每次出现时独立为1、2或3，其中任选-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的不与氮相邻的碳上的一个氢可独立被-OH、-O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)置换；Z独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是当Z为氮时，则R6不与Z相连；R1和R2独立为-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或R1和R2与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选被R5再取代1-3次；R3独立为-H、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R4独立为-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-O-苯基(R10)(R11)、-NO2、-NR7R8、-NR7SO2R7、-NR7C(O)R7、-NR7CO2R7、-NR7C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-杂芳基-R9、-O-CH2-杂芳基-R9，或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；或 其中曲折线表示连接点，且其中Q、T、D、X和Y独立表示碳(被氢或本文指明的任选取代基取代)或氮，条件是Q、T、D、X和Y中不超过两个为氮；但是，如果其中D为氮，则R10、R11和R12不与D相连，如果其中X为氮，则R10、R11和R12不与X相连，如果其中T为氮，则R10、R11和R12不与T相连，如果其中Q为氮，则R10、R11和R12不与Q相连，如果其中Y为氮，则R10、R11和R12不与Y相连；R5独立为-H、-OH、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)或-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R6每次出现时独立为-H、-卤素或-CH3；R7和R8每次出现时独立为-H或-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或NR7R8相连形成4-7元环；R9每次出现时独立为-H、-CN或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R10、R11和R12每次出现时独立为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-(C1-C7)烷基-OH(任选被1-3个卤素取代)、-CN、-C(O)-(C1-C7)烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)OR7、-C(O)(C3-C7)环烷基(任选被1-3个卤素取代)、-C(O)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-杂芳基-R9，或当R10和R11相邻时，它们可与连接它们的各个原子结合在一起形成包含至少一个但不超过两个选自O、S或N的原子的5元或6元杂环，条件是杂原子不相邻，且其中所述5元或6元杂环可任选包含1-3个双键。本专利技术提供了对组胺H3受体显示选择性和高度亲和力的化合物，因此这些化合物可有效用作组胺H3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构由式Ⅰ表示的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或其药学可接受盐，其中：　　　　ｍ每次出现时独立为１、２或３，　　　　其中任选ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－的一个或两个氢可独立被卤素置换，或任选在－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－的不与氮相邻的碳上的一个氢可独立被－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基（任选被１－３个卤素取代）或－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基（任选被１－３个卤素取代）置换；　　　　Ｚ独立表示碳（被氢或本文指明的任选取代基取代）或氮，条件是当Ｚ为氮时，则Ｒ６不与Ｚ相连；　　　　Ｒ１和Ｒ２独立为　　　　－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基（任选被１－３个卤素取代）或　　　　Ｒ１和Ｒ２与连接它们的氮形成氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环或哌啶基环，其中所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环可任选再被Ｒ５取代１－３次；　　　　Ｒ３独立为　　　　－Ｈ、－卤素、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基（任选被１－３个卤素取代）或－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基（任选被１－３个卤素取代）；　　　　Ｒ４独立为　　　　－卤素、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］）烷基（任选被１－３个卤素取代）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基（任选被１－３个卤素取代）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ７、－Ｏ－苯基（Ｒ１０）（Ｒ１１）、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ７ＳＯ↓［２］Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－ＮＲ７ＣＯ↓［２］Ｒ７、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＲ７、－ＳＯ↓［２］Ｒ７、－ＳＯ↓［２］ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ７Ｒ８、－杂芳基－Ｒ９、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－杂芳基－Ｒ９或　　　　＊＊＊，　　　　其中曲折线表示连接点，且其中Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ和Ｙ独立表示碳（被氢或本文指明的任选取代基取代）或氮，条件是Ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｘ和Ｙ中不超过两个为氮；但是，如果其中Ｄ为氮，则Ｒ１０、Ｒ１１和Ｒ１２不与Ｄ相连，如果其中Ｘ为氮，则Ｒ１０、Ｒ１１和Ｒ１２不与Ｘ相连，如果其中Ｔ为氮，则Ｒ１０、Ｒ１１和Ｒ１２不与Ｔ相连，如果其中Ｑ为氮，则Ｒ１０、Ｒ１１和Ｒ１２不与Ｑ相连，如果其中Ｙ为氮，则Ｒ１０、Ｒ１１和Ｒ１２不与Ｙ相连；或　　　　＊＊＊，　　　　其中曲折线表示连接点，且其中Ｑ、Ｔ、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：LS比弗斯，SL布勒，TP芬，RA加德斯基，WJ霍恩贝克，CD耶苏达森，RT皮卡，FC斯蒂芬斯，GM福特，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]